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已上市药品变更研究技术指导原则李倩一、概述二、基本原则及要求三、变更内容四、验证内容五、参考文献目录已上市药物制剂在生产、质量控制、使用等方面的变更研究在完成相关工作后，向药品监督管理部门提出补充申请。需要进行临床试验研究的变更申请，其临床试验研究应经过批准后实施。变更药品规格或包装规格、变更药品处方中已有药用要求的辅料、变更生产工艺、变更药品有效期或贮藏条件、变更药品的包装材料和容器、变更药品生产场地、变更药品注册标准等中药注射剂变更原则另行制定一、概述根据变更对药用物质基础或药物吸收、利用的影响程度，将所述及的变更划分为三类：Ⅰ类：微小变更，无明显影响Ⅱ类：中度变更，有影响，但变化不大Ⅲ类：重大变更，明显影响“必要、科学、合理”原则“安全、有效及质量可控”原则如果质量标准对于药品质量的可控性低，难以评估变更的影响，应开展质量及质量标准研究工作，提高质量标准对药品质量的可控性研究用样品要求1.中试以上规模；工艺有重大改变的用生产规模样品2.药品质量比较研究，一般采用变更前3批生产规模样品和变更后3批样品进行3.变更后样品稳定性试验，一般采用3批样品进行3～6个月加速实验和长期稳定性考察，并与变更前3批生产规模样品稳定性数据进行比较。关联变更的要求一项变更伴随或引发的其他变更，如药品规格的变更可能伴随辅料的变更，按照技术要求较高的变更类别进行研究含毒性药材制剂的要求研究其安全性，尤其（1）含大毒（剧毒）药材的制剂；（2）含有现代研究发现有严重毒性的药材的制剂；（3）含有分类为有毒药材，且为儿科用药、妊娠期和哺乳期妇女用药的制剂；（4）含有孕妇禁用或慎用的药材，且功能主治为妊娠期和哺乳期妇女用药的制剂。二、基本原则及要求3.1已上市中药变更研究变更药品规格或包装规格变更药品处方中已有药用要求的辅料变更生产工艺变更药品有效期或贮藏条件变更药品的包装材料和容器三、变更内容3.2已上市化药变更研究变更原料药生产工艺变更药品制剂处方中已有药用要求的辅料变更药品制剂的生产工艺变更药品规格和包装规格变更药品注册标准变更药品有效期和／或贮藏条件变更药品的包装材料和容器改变进口药品制剂的产地变更进口药品制剂所用原料药的产地以及单独改变进口的原料药的产地变更国内生产药品制剂的原料药产地三、变更内容研究工作需关注变更后药品规格与原规格药品处方、工艺、日服/用药量等方面的一致性。（一）I类变更只涉及药品包装中最小包装药品装量的改变，如颗粒剂、煎膏剂、糖浆剂、丸剂等包装规格的变更；改变片剂的片重大小，胶囊剂的装量规格等。（二）Ⅲ类变更对于缓释/控释制剂，应提供药代动力学研究资料，并根据研究情况进行临床试验研究。3.1.1变更药品规格或包装规格变更辅料种类、用量、来源、型号或级别重点考察以下方面：第一，辅料的性质。是否会影响制剂药物溶出或释放行为，或影响制剂体内药物吸收速度和程度。第二，制剂的特性。（一）Ⅰ类变更变更辅料来源、型号或级别；普通制剂增加或减少辅料的用量，或增加或减少对药物的吸收、利用不产生明显影响的辅料；固体制剂增加胃溶型薄膜包衣材料或增加制剂外观抛光材料；删除、增加或变更着色剂、芳香剂、矫味剂的种类；采用增加挥发性成分稳定性的包合材料，如β-环糊精；或使用同样功能特性的辅料替代另一种辅料，包括用玉米淀粉替代小麦淀粉，也包括用一种型号辅料替代另一种型号的相同辅料，如用微晶纤维素PH200替代微晶纤维素PH101；起局部作用且用于完整皮肤的外用制剂中对药物的吸收、利用不会产生明显影响的辅料种类或用量改变，如蜂蜡替代石蜡。但特性及功能显著不同的辅料替代，不属于此类范畴。3.1.2变更药品处方中已有药用要求的辅料（化药类似）（二）Ⅱ类变更口服制剂中特性及功能显著不同的辅料替代；增加或减少可能影响药物溶解、释放或吸收、利用的辅料种类；起局部作用且用于完整皮肤的外用制剂中渗透促进剂的种类或用量改变；起局部作用且用于破损或溃烂皮肤、起全身作用的外用制剂中对药物的吸收、利用不会产生明显影响的辅料种类或用量改变等。3.1.2变更药品处方中已有药用要求的辅料（三）Ⅲ类变更缓释/控释制剂中缓释材料种类或用量变更；外用制剂中增加或删除对药物吸收利用有明显影响的辅料；起局部作用且用于破损或溃烂皮肤、起全身作用的外用制剂中渗透促进剂种类或用量的改变等。对于缓释/控释制剂，应提供药代动力学研究资料，并根据其结果，进行临床试验研究。这些变更需要进行全面的研究和验证工作，包括通过药学、生物学等系列研究工作证明变更对药品质量不会产生负面影响。3.1.2变更药品处方中已有药用要求的辅料生产工艺路线、方法、参数，及由于变更关键生产设备所引起的以上变更1.生产工艺变更：说明变更情况（包括完整的生产工艺及过程控制情况），分析产品特性，如处方组成、适应症、临床使用等情况，及既往药品注册阶段以及实际生产过程中的研究和积累的数据，评估带来的影响2.设备变更：评估是否导致生产工艺路线、方法或参数等的变更，是否导致药物物质基础的变化或影响药物的吸收、利用。3.1.3变更生产工艺（一）I类变更变更不含挥发性成分、热敏性成分药物的粉碎工艺（其粉碎粒度基本相同）、浓缩干燥工艺或制粒工艺（缩短受热时间或降低受热温度）等，但变更为特殊的浓缩干燥方法，如微波干燥等方法，不属于此类变更。（二）Ⅱ类变更如变更含挥发性成分、热敏性成分药物的涉及受热温度、受热时间的工艺操作，应进行对比研究，如药用物质变化不大，属于Ⅱ类变更。（三）Ⅲ类变更工艺路线改变，包括药材合并提取与分开提取的改变、提取溶媒种类的改变；工艺方法改变，包括纯化方法由醇沉改为澄清剂处理，减压干燥改为微波干燥等特殊干燥方法，对药物吸收利用有明显影响的成型工艺方法改变等；工艺参数改变，包括醇沉工艺中醇沉含醇量的改变，提取次数的改变等。3.1.3变更生产工艺（1）延长有效期；（2）缩短有效期；（3）严格贮藏条件；（4）放宽贮藏条件。申报的药品有效期应不超过所进行的长期稳定性试验考察时间。一般属于Ⅰ类变更。如果稳定性试验方案与原产品上市注册时不一致，质量控制项目和实验方法发生改变，或者生产工艺或制剂处方发生变更等，需根据变更情况进行相应的研究工作。3.1.4变更药品有效期或贮藏条件（化药类似）（一）延长药品有效期或放宽贮藏条件这种变更是指产品生产工艺及生产质控方法、处方、质量标准、直接接触药品的包装材料和容器、贮藏条件等药学方面情况没有发生任何变化，且稳定性试验是按照产品上市注册时批准的稳定性试验方案进行的。（二）缩短药品有效期或严格产品贮藏条件这种变更不包括因生产中的意外事件或稳定性试验中出现问题而要求缩短产品有效期或严格产品贮藏条件。3.1.4变更药品有效期或贮藏条件变更包装材料和容器的生产厂或供货商，变更直接接触药品的包装材料和容器（包括包材的类型、容器的大小和形状），变更包装系统中的附属物，变更外包装。一般属于Ⅰ类变更。（一）变更非无菌包装容器或包装材料的生产厂或供应商、变更非无菌固体制剂/原料药包装容器的大小或形状（二）变更直接接触药品的包装材料和容器（三）变更非无菌液体或半固体制剂包装容器的大小或形状3.1.5变更药品的包装材料和容器（化药类似）（四）变更固体制剂包装系统中的干燥剂和惰性填充物（五）对药品可能产生较显著影响的变更1.除（二）中提及的直接接触药品的包装材料改变。2.对于无菌制剂，影响到无菌性能的改变及其他质控指标的改变，例如：从其他包装系统变更为预填充系统；从单剂量包装变更为多剂量包装；包装容器的大小和形状发生改变。3.去除具有遮光、防潮等作用的功能性外包装。4.包装系统中附带的给药装置或者给药系统中可能影响到产品给药剂量准确性的装置部分发生变化，例如吸入剂、气雾剂中的阀门系统。5.变更后包装材料在已上市的同剂型、同给药途径产品中未曾使用过，如新批准的包装材料，以及外用软膏制剂已批准的聚合物材料，在眼用软膏制剂中未曾使用过等。3.1.5变更药品的包装材料和容器一般包括变更试剂、起始原料的来源，变更试剂、中间体、起始原料的质量标准，变更反应条件，变更合成路线（含缩短合成路线，变更试剂和起始原料）等。通常以变更是否在最后一步反应前来判断。变更前后质量比较研究主要考察两方面内容，一是杂质状况（杂质种类、含量），二是原料药物理性质。3.2.1变更原料药生产工艺（一）I类变更1变更试剂、起始原料的来源。2提高试剂、起始原料、中间体的质量标准。包括增加试剂、起始原料、中间体的新的质控项目、提高原有质控项目的限度要求，改用专属性、灵敏度更高的分析方法等。（二）Ⅱ类变更变更起始原料、溶剂、试剂、中间体的质量标准。如，这种变更可能是删除一项不再需要或多余的检查。（三）Ⅲ类变更主要包括：变更反应条件，变更某一步或几步反应，甚至整个合成路线等，将原合成路线中的某中间体作为起始原料的工艺变更也属于此类变更的范畴。3.2.1变更原料药生产工艺3.2.2变更药品制剂处方中已有药用要求的辅料（见3.1.2）包括变更制剂生产设备，变更制剂生产工艺，变更制剂生产过程质量控制方法及限度。（一）I类变更1增加新的生产过程质量控制方法或制订更严格的质控限度。2在片剂、胶囊、栓剂或阴道栓表面增加、删除或修改印字、标记等。3制剂处方和制备工艺没有改变，仅是外形发生改变。（二）Ⅱ类变更1、变更生产设备。如无菌生产中设计操作原理相同的另一设备，非无菌生产中设计操作原理不同的另一设备。2、变更制剂生产过程。包括物料混合时间、速度、过程，也包括无菌制剂取消终端灭菌过程中间滤过环节、滤过参数等。3.2.3变更药品制剂的生产工艺（三）Ⅲ类变更1、制剂生产过程或生产工艺发生重大变化的，如湿法制粒干法制粒；烘箱干燥流化床干燥。2、制剂生产工艺变更可能影响制剂控释或缓释特性的，如体内吸收，药物粒度。3、无菌生产过程变更可能影响药品无菌保证水平的，包括：①变更产品灭菌工艺，除菌过滤灭菌工艺终端灭菌工艺；如终端灭菌工艺由残存概率法过度杀灭法；干热灭菌辐射灭菌。②用不同操作原理的灭菌柜替代原灭菌柜。③变更灭菌柜的药品装载量和装载方式，且超出原验证的范畴的。④变更除菌过滤过程的滤材种类或孔径。⑤使用不同容量的冻干设备替代原冻干设备，或增加不同容量的冻干设备，新的冻干设备与原冻干设备的操作参数和总的生产时间有改变。3.2.3变更药品制剂的生产工艺指单剂量处方中或单一包装容器中主药的含量（或效价）（一）I类变更如片剂、胶囊、贴剂等固体、半固体制剂包装规格变更，注射液等液体制剂药品包装中单剂量药品包装数量改变。（二）Ⅱ类变更辅料组成及制备工艺一致，主药/辅料比例一致：包括单一包装重量体积发生改变；处方成比例放大缩小。主药/辅料比例不一致：包括辅料比例变化幅度以变更规格后药品单剂量理论重量计算，在本指导原则辅料Ⅱ类变更允许的范围内的；原料药活性较高，主药规格变更，其单剂量理论重量的改变在原规格的±5%（w/w）范围内，药品规格变更对药品单剂量重量影响不大。3.2.4变更药品规格和包装规格（三）Ⅲ类变更包括缓释、控释制剂的规格变更，脂质体、气雾剂、透皮贴剂等特殊制剂的规格变更，也包括普通制剂新规格中处方的辅料比例变化幅度超出本指导原则处方Ⅱ类变更允许的范围，或新规格中处方辅料种类发生变化等。3.2.4变更药品规格和包装规格一般包括变更原料药及制剂现标准中的检验项目、检验方法、规定限度等。（一）Ⅱ类变更1、变更原料药或制剂性状，为了对原料药或制剂描述更加科学和准确，而自身没有发生任何变化。2、在原标准规定范围内缩小限度，如原料药和制剂经过长时间、多批次生产验证，水分、有关物质等指标可以达到更高的水平。3、在原标准基础上增加新的检验项目并规定其限度。4、随国外药典版本的更新或增补而引起的标准变更。5、变更鉴别方法，包括由专属性较差的方法专属性较好的方法；在现有鉴别方法基础上增加一种鉴别方法；变更现有鉴别方法，其专属性维持不变或得到提高；用近红外（NIR）鉴别法替代现鉴