经皮给药系

经皮给药系统第一节概述经皮给药系统（transdermaldrugdeliverysystem，TDDS）：也称为经皮治疗系统（transdermaltherapeuticsystem，TDS），一般是指经皮给药的新制剂，也称透皮贴剂（dermalpatches）。经皮给药是药物通过皮肤吸收的一种给药方法，药物应用与皮肤给药，以一定的速率穿过角质层，扩散通过皮肤，由毛细血管吸收进入体循环的过程称经皮吸收或透皮吸收。广义的经皮给药制剂包括软膏（ointments）、硬膏（plasters）、巴布剂（cataplasms）、贴片（patches）、涂剂（liniments）、气雾剂（aerosols）、喷雾剂（sprays）、泡沫剂（foams）和微型海绵剂（microsponges）等1981年第一个经皮给药系统上市东莨菪碱(Alza发明，Ciba-Geigy上市)20多个药物：东莨菪碱、硝酸甘油、可乐定、雌二醇（含或不含炔诺酮或左炔诺孕酮）、睾酮、芬太尼、尼古丁和利多卡因等透皮给药系统优点：1.可避免口服给药可能发生的肝首关效应和药物在胃肠道的降解2.药物吸收不受酶、食物相互作用等胃肠道因素影响3.单次给药后，即可以长时间使药物以恒定速率进入体内，减少给药次数，延长给药间隔，大大增加患者的顺应性4.可按治疗需要的速率将药物输入体内，维持恒定的有效血药浓度，可避免因口服给药等引起的血药浓度峰谷现象，降低药物的毒副反应5.使用方便，如发生副作用，可以随时中断给药，特别适合于婴儿、老人或不宜口服的患者经皮给药系统的不足1.不适合对皮肤有刺激性或致敏性的药物2.给药剂量有限，不适合剂量需求大的药物3.起效慢，不适合要求起效快的药物4.由于存在个体差异，给药部位皮肤状况不同，以及环境等因素的影响，贴剂的粘附、药物吸收等难以保持一致经皮给药系统的类型：膜控释型─复合膜型充填封闭型经皮给药系统─骨架扩散型─聚合物骨架型胶粘剂骨架型第二节皮肤的结构和生理1．皮肤的结构与生理表皮层、真皮层、皮下脂肪组织表皮由外向内可分五层：角质层、透明层、颗粒层、棘层和基底层，附属器：毛发、汗腺和皮脂腺等。第三节药物经皮吸收过程一、给药系统中药物的释放1.骨架型药物溶解于骨架中药物微细的粒子分散于骨架中2.膜控释型均质膜微孔膜二、药物通过皮肤的途径三、皮肤的代谢与贮库作用皮肤内存在着一些代谢酶，主要在活性表皮内。主要积累部位是角质层四、药物在皮肤内的渗透过程1.角质层内扩散系数：10-9～10-13cm2/sec2.活性表皮中扩散系数：10-7cm2/sec左右五、药物在皮肤内的扩散动力学Fick定律一、药物性质１.药物分子大小Stokes-Einstein定律KBTD=─────6πηr第四节影响经皮吸收的因素２.熔点３.溶解度与分配系数4.分子形式二、生理因素种族与个体差异皮肤渗透性的部位差异（阴囊＞耳后＞腋窝区＞头皮＞手臂＞腿部＞胸部）皮肤水化疾病状态其它三、剂型与制剂的影响剂型给药系统组成（介质、处方中成分、高分子材料基质、皮肤表面和给药系统的pH）1第五节促进药物经皮吸收的方法药剂学方法：透皮吸收促进剂、脂质体等化学方法：药物结构改造，透皮前体药物物理学方法：离子导入、电致孔、超声波导入、无针技术等一、经皮吸收促进剂理想渗透促进剂：无药理活性、无毒、无刺激性、无致敏性迅速起作用不引起体内营养物质及水分损失与药物、基质和皮肤有良好的相容性无嗅无味促进剂促进透皮吸收的机制：改变角质层类脂排列影响角质层水合作用溶解皮脂腺管内皮脂扩大汗腺和毛囊开口常用的经皮吸收促进剂：①表面活性剂(阳离子型、阴离子型、非离子型和卵磷脂)②有机溶剂类(乙醇、丙二醇、乙酸乙酯、二甲基亚砜和二甲基甲酰胺)③月桂氮卓酮(laurocapam，azone)及同系物④有机酸、脂肪醇(油酸、亚油酸、月桂醇)⑤角质保湿与软化剂(尿素、水杨酸、吡咯酮类)⑥萜烯类(薄荷醇、樟脑、柠檬烯等)吸收促进剂一览表类型举例药物作用机制亚砜类二甲基亚砜，癸基甲基亚砜氢化可的松，水杨酸，溴乙啡啶，茶碱，氟灭酸，丙炎松等角质层细胞内蛋白质变性；破坏角质层细胞间脂质的有序排列；脱去角质层脂质和脂蛋白吡咯酮类2-吡咯酮，5-甲基-2-吡咯酮，1，5-二甲基-2-吡咯酮咖啡因，正辛醇，苯甲酸倍他米松，甲灭酸低浓度分配进入角蛋白，高浓度影响角质层脂质流动性并促进药物在角质层的分配；增加角质层的水含量月桂氮艹卓酮及其类似物月桂氮艹卓酮氯林可霉素磷酸酯，褐霉素钠，氟尿嘧啶，丙缩羟强龙，地塞米松，醋酸环戊酮缩去炎松渗入皮肤角质层，降低细胞间脂质排列的有序性；脱去细胞间脂质形成孔道；增加角质层含水量；降低角质层脂质的相转变温度脂肪酸及其酯油酸，肉豆蔻酸异丙酯，丙二醇二壬酸酯，癸二酸二乙酯水杨酸，雌二醇，芬太尼，硝酸甘油，肝素，吲哚美辛渗入角质层脂质，影响其有序排列；降低角质层脂质双分子层的相转变温度；引进角质层脂质固-液相分离和晶型转变；增加药物在角质层的分配表面活性剂月桂醇硫酸钠，泊洛沙姆氟灭酸，水杨酸使角质层脂质排列无序化；乳化皮肤表面脂质，改善药物在角质层分配醇类乙醇，异丙醇，正十二醇，正辛醇水杨酸，雌二醇，纳洛酮，左旋-18-甲基炔诺酮作为溶剂增加药物在角质层的溶解度；脱去角质层脂质；渗入角质层脂质，影响其排列的有序性多元醇类丙二醇，丙三醇水杨酸，5-氟尿嘧啶使角蛋白溶剂化，占据蛋白质的氢键结合部位，减少药物-组织间结合；增加并用的其他渗透促进剂在角质层的分配萜烯类桉树脑，d-苎烯，橙花叔醇普鲁卡因，吲哚美辛5-氟尿嘧啶，肝素促进药物在角质层的扩散；破坏角质层细胞间脂质屏障；提高组织电导率，打开角质层极性孔道；增加药物从基质向角质层的分配胺类尿素，十二烷基-N，N-二甲氨基乙酯5-氟尿嘧啶促进角质层水化，在角质层形成亲水性孔道；破坏角质层脂质结构酰胺类二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺咖啡因，正辛醇，氢化可的松低浓度时分配进入角蛋白区，高浓度时影响角质层脂质的流动性环糊精类环糊精，2-羟丙基-环糊精Liavozolel将药物形成包合物，提高溶解度，并可把药物分子传递到皮肤表面氨基酸及其酯L-异亮氨酸，十二烷基焦谷氨酸酯雌二醇，左旋18-甲基炔诺酮，茶碱松弛皮肤的角蛋白，影响角质层脂质排列的有序性大环化合物十五烷酮氢化可的松增加药物在角质层中的溶解度有机溶剂类醋酸乙酯水杨酸破坏角质层脂质排列的密实性磷脂类卵磷脂，豆磷脂，磷脂酰甘油，磷脂酰乙醇胺二氢麦角胺，异山梨醇硝酸酯，茶碱吲哚美辛促进药物从基质中释放，增加药物在皮肤中的扩散；作用于角质层细胞膜脂质，改善其渗透性第七节经皮给药系统的开发一、药物选择与剂量设计（一）选择药物的一般原则应考虑的主要因素:胃肠道的降解、通过胃肠道粘膜与肝脏的首过效应，生物半衰期小和需长期给药使药物的血浓度平稳地保持在最佳治疗范围内药物剂量小病人可接受最大面积为60cm2足够大的透皮速率经皮给药系统选用药物的最适条件──────────────────────────物理化学性质药理性质──────────────────────────分子量600(300)剂量小(50mg/d)熔点200℃(150℃)生物半衰期短(5h)溶解度:在液状石蜡首过效应大与水中都大于1mg/mlpH:饱和水溶液在5～9间对皮肤无刺激性、不发生过敏反应（二）经皮给药系统的剂量TDR=Css×Vd×k=Css×CL经皮给药系统的面积Ａ应是TDR×24Ａ＝───────60cm2透皮速率×24二、经皮给药系统的组成１.复合膜型经皮给药系统背衬膜、药物贮库膜、控释膜、胶粘层和保护膜背衬膜:铝塑膜药物贮库膜:药物分散在聚异丁烯等压敏胶中，加入液状石蜡作为增粘剂控释膜:聚丙烯微孔膜胶粘层:聚异丁烯压敏胶,加入药物作为负荷剂量保护膜:复合膜，如硅化聚氯乙烯/聚丙烯/聚对苯二甲酸乙酯等。２.充填封闭型经皮给药系统背衬膜、药物贮库、控释膜、胶粘层及保护膜药物贮库:液体或软膏和凝胶控释膜:乙烯-醋酸乙烯共聚物（EVA）膜等均质膜压敏胶:聚硅氧烷压敏胶和聚丙烯酸酯压敏胶13.聚合物骨架型经皮给药系统骨架:亲水性聚合物材料(含有湿润剂)药物释放速度:受聚合物骨架组成与药物浓度影响4.胶粘剂分散型经皮给药系统特点：剂型薄、生产方便，与皮肤接触的表面都可输出药物。胶粘剂:聚丙烯酸酯类、聚硅氧烷类和聚异丁烯类压敏胶1药物商品名构成类型背衬层材料贮库或骨架材料控释膜材料胶粘层保护膜东莨菪碱Transderm-Scop膜控铝塑复合膜液体石蜡及聚异丁烯骨架微孔聚丙烯膜聚异丁烯压敏胶硝酸甘油Transderm-Nitro膜控铝塑复合膜药物的硅油混悬液聚乙烯-醋酸乙烯氟碳聚酯薄膜硝酸甘油Nitro-DurⅠ胶粘剂分散铝箔-纸复合膜聚维酮/聚乙烯醇甘油/水/乳糖/枸橼酸钠铝箔及纸复物硝酸甘油Nitro-DurⅡ胶粘剂分散丙烯酸压敏胶氟碳聚酯薄膜硝酸甘油Deponit微贮库铝塑复合膜含药的聚异丁烯压敏胶层骨架聚异丁烯压敏胶硅化铝箔硝酸甘油Nitrodisc微贮库铝箔-聚乙烯复合膜交联硅橡胶骨架铝箔及纸复合膜硝酸甘油胶粘剂分散聚氯乙烯塑化聚氟乙烯丙烯酸酯压敏胶硝酸异山梨醇FrandolCo.胶粘剂分散聚酯含药压敏胶丙烯酸酯压敏胶硅纸可乐定CatapresTTS膜控聚酯液体石蜡-微粉硅胶-聚异丁烯微孔聚丙烯膜聚异丁烯压敏胶硅纸芬太尼Duragesic膜控聚酯膜羟乙纤维素乙醇凝胶聚乙烯醋酸乙烯共聚物硅酮压敏胶雌二醇Estraderm膜控聚酯-聚乙烯复合膜乙醇聚乙烯醋酸乙烯共聚物聚异丁烯压敏胶雌二醇Vivelle胶粘剂分散EVA膜聚异丁烯压敏胶、EVA聚酯膜雌二醇Menorest胶粘剂分散聚氨酯膜丙烯酸压敏胶,油酸,丙二醇聚酯膜雌二醇Climara胶粘剂分散聚乙烯膜丙烯酸压敏胶,硅化聚酯膜雌二醇///炔诺酮Aliatis胶粘剂分散PVP,丙二醇,丙烯酸压敏胶尼古丁Habitrol铝箔药物甲基丙烯酸共聚物溶液分散在纤维垫中丙烯酸压敏胶铝箔尼古丁NicoDermCQ膜控聚乙烯/鋁膜/聚酯/EVAEVA聚乙烯膜聚异丁烯压敏胶睾酮Testoderm胶粘剂分散聚酯乙烯-醋酸乙烯共聚物乙烯-醋酸乙烯共聚物丙烯酸酯压敏胶睾酮Androderm膜控铝箔乙醇、卡波普、单甘酯、月桂酸甲酯乙烯-醋酸乙烯共聚物丙烯酸酯压敏胶三、经皮给药系统的高分子材料高分子材料需满足：1.聚合物的分子量、玻璃化转变温度、化学性能必须允许特定的药物能适当的扩散和释放2.不与药物发生化学反应3.聚合物及其分解产物必须无毒或相容性好4.在储藏或使用期间，不应降解5.容易加工和制成所需产品，允许加入大量的活性药物6.廉价（一）骨架材料对药物的扩散阻力不能太大骨架稳定，能稳定地吸留药物，高温高湿条件下，保持结构与形态的完整对皮肤没有刺激性，最好能粘附于皮肤疏水性的聚硅氧烷与亲水性聚乙烯醇（二）控释膜材料均质膜:乙烯－醋酸乙烯共聚物（EVA）微孔膜:聚丙烯拉伸微孔膜醋酸纤维素膜核径迹微孔膜（核孔膜）（三）压敏胶使给药系统与皮肤紧密贴合，有时又作为药物的贮库或载体材料，调节药物的释放速度。应具有好的生物相容性对皮肤无刺激性，不引起过敏反应具有够强的粘附力和内聚强度化学性质稳定，对温度与湿气稳定能粘接不同类型皮肤的适应性能容纳一定量的药物与经皮吸收促进剂而不影响化学稳定性与粘附力具限速膜的经皮给药系统中，它们应不影响药物的释放速率，而在胶粘剂骨架型给药系统中，它们应控制药物的释放速率。压敏胶粘合性能：初始力T、粘合力A、内聚力C和粘基力KTACK初粘力：涂有压敏胶的制品和被粘物以很轻的压力接触后立即快速分离所表现出来的抗分离能力。粘合力：用适当压力和时间进行粘贴后，压敏胶制品和被粘表面之间所表现出来抵抗界面分离的能力。内聚力：胶粘剂层本身的内聚力。粘基力：胶粘剂与背衬材料之间的粘合力。Ｔ≮Ａ：没有对压力敏感的性