药用高分子材料

11概述1.1药用高分子的由来与发展我国是医药文明古国，中草药用于治疗生物体疾病的历史十分悠久，天然药用高分子的使用要比西方国家早得多。东汉张仲景（公元142～219）在《伤寒论》和《金匮要略》中记载的栓剂、洗剂、软膏剂、糖浆剂及脏器制剂等十余种制剂中，首次记载了采用动物胶汁、炼蜜和淀粉糊等天然高分子为多种制剂的赋形剂，并且至今仍然沿用。药用高分子2而合成高分子应用于生物医药领域最早是在20世纪40年代。在医药上早期使用的都是天然高分子化合物，如树胶、动物胶、淀粉、葡萄糖、甚至动物的尸体等。如今，尽管天然高分子药物在医药中仍占有一定的地位，但以合成高分子化合物取而代之已成为一种不可扭转的趋势，尤其是与纳米技术相结合的药用高分子的发展更是迅速。药用高分子3近一个多世纪以来，通过有机合成的方法获得了大量的低分子药物，为推动全球医疗事业起了巨大的作用，在医学史上有着不可磨灭的贡献。但是，低分子药物却具有很大的局限性。⑴存在着很大的副作用；药用高分子4⑵低分子药物在生物体内新陈代谢速度快，半衰期短，易排泄，在发病期间要频繁进药。过高的药剂浓度常常带来过敏、急性中毒和其他副作用。⑶低分子药物对进入体内指定的部位缺乏选择性，这也是使进药剂量增多、疗效较低的原因之一。药用高分子5高分子药物具有低毒、高效、缓释和长效等特点。与生物体的相容性好，停留时间长。还可通过单体的选择和共聚组分的变化，调节药物的释放速率，达到提高药物的活性、降低毒性和副作用的目的。进入人体后，可有效地到达症患部位。药用高分子6合成高分子药物的出现，不仅改进了某些传统药物的不足之外，而且大大丰富了药物的品种，为攻克那些严重威胁人类健康的疾病提供了新的手段。因此以合成高分子药物取代或补充传统的低分子药物，已成为药物学发展的重要方向之一。药用高分子71.2药用高分子的类型和基本性能1.2.1药用高分子的定义和类型药用高分子指的是药品生产和制造加工过程中使用的高分子材料，包括作为药物制剂成分之一的药用辅料与高分子药物，以及与药物接触的包装贮运高分子材料。药用高分子8药用辅料是指在药剂制品加工时所用的及为改善药物使用性能而采用的高分子材料，例如稀释剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂、糖包衣等。药用辅助材料本身并不具有药理作用，只是在药品的制造和使用中起从属或辅助的作用。药用高分子9而高分子药物则不同，它依靠连接在聚合物分子链上的药理活性基团或高分子本身的药理作用，进入人体后，能与肌体组织发生生理反应，从而产生医疗效果或预防性效果。药用高分子10除了上述两类药用高分子材料外，近年来还逐渐形成了介于这二者之间的一类处于过渡态的高分子化合物。这类材料虽然本身不具有药理作用，但由于它的使用和存在，却延长了药物的效用，为药物的长效化、低毒化提供帮助。例如用于药物控制释放的高分子材料。药用高分子111.2.2药用高分子材料必须具备的性能：(1)材料本身纯度要高，其中不应包含催化剂、添加剂以及单体等杂质，材料本身及其分解产物应无毒，不会引起炎症和组织变异性，无致癌性；(2)作为口服药物与制剂用高分子材料可以是不被人体消化吸收的惰性材料，最好具有生物可降解性，以便高分子残基能通过排泄系统排除体外。药用高分子12(3)对于导入方式进入循环系统的药物－体内包埋以及注射用药物的载体或者是高分子药物，由于会进入血液系统，故要求是水溶性或亲水性的、生物可降解的、能被人体吸收或排出体外、具有抗凝血性并且不会引起血栓的高分子材料，作为体内包埋药物的载体还应有一定的持久性；(4)材料能经受消毒处理；药用高分子13(5)作为高分子药物，使之能在体内水解为具有活性的基团；(6)适宜的载药能力和载药后适宜的释药能力；(7)作为药品包装贮运用的高分子材料，在保证对人体无毒害的前提下，重要的是它的物理和机械性能，如材料的强度、气密性、透明性等。药用高分子14药用高分子2、药用辅助高分子材料大规模生产疗效好，毒副作用低、便于使用及贮存、质量稳定的药物制剂与生产技术、生产设备、质量管理等密切相关，药用高分子辅料在其中扮演着极其重要的角色。(1)无论是固体制剂、半固体制剂，还是液体制剂，没有辅料不能形成剂型。15药用高分子(2)药用高分子辅料不但赋予药物具体的用药形式，而且左右药物稳定性、药效发挥及制剂质量，能够增加药物溶解度从而提高药物的生物利用度。(3)高分子辅料可实现药物的功能化，另外一些高分子材料还具有改善感观的效果。16如聚乙二醇具有保护胶体效应和出色的溶解作用，作为悬浮稳定剂或者溶剂对很多药物都具有溶解能力。但是由于它和氧的强力结合，又阻止了药物在组织内的分配，降低了药效。药用高分子作眼药水增稠剂的甲基纤维素，使药液的停留时间增长，既提高了药效又提高了药物的利用率。而且它还有摇匀分散性，使得它具有某些特殊的用途。173、高分子药物一些水溶性高分子材料本身具有药理作用，可直接作药物使用，这就是高分子药物。按分子结构和制剂的形式，它可分为三大类：(a)高分子化的低分子药物这类高分子药物亦称高分子载体药物，其药效部分是低分子药物，以某种化学方式连接在高分子链上。药用高分子18(b)本身具有药理活性的高分子药物这类药物只有整个高分子链才显示出医药活性。(c)物理包埋的低分子药物这类药物中，起药理活性作用的是低分子药物，它们以物理的方式被包裹在高分子膜中，并通过高分子材料逐渐释放。典型代表为药物微胶囊。药用高分子19高分子药物应具备的基本性能(1)高分子药物本身以及它们的分解产物都应是无毒的，不会引起炎症和组织变异反应，没有致癌性；(2)进入血液系统的药物，不会引起血栓；(3)具有水溶性或亲水性，能在生物体内水解下有药理活性的基团。药用高分子20(4)能有效地到达病灶处，并在病灶处积累，保持一定浓度。(5)对于口服的药剂，聚合物主链应不会水解，以便高分子残骸能通过排泄系统被排出体外。如果药物是导入循环系统的，为避免其在体内积累，聚合物主链必须是易分解的，才能排出人体或被人体所吸收。药用高分子213.1高分子化药物3.1.1低分子药物高分子化的优点低分子药物与高分子化合物结合后，起医疗作用的仍然是低分子活性基团，高分子仅起了骨架或载体的作用。但越来越多的事实表明，高分子骨架并不是惰性的，它们对药理基团有着一定的活化和促进作用。药用高分子22高分子载体药物有以下优点：能控制药物缓慢释放，使代谢减速、排泄减少、药性持久、疗效提高；载体能把药物有选择地输送到体内确定部位，并能识别变异细胞；稳定性好；释放后的载体高分子是无毒的，不会在体内长时间积累，可排出体外或水解后被人体吸收，因此副作用小。药用高分子233.1.2低分子药物与高分子的结合方式林斯道夫（Ringsdorf）等提出高分子载体药物应具有图示的模型。ESTD药物基团可溶性基团输送用基团连接基团药用高分子24端基型和主链型高分子载体药物模型药物基团可溶性基团输送用基团连接基团ETSDDSSDSE高分子主链药物基团连接基团可溶性基团T输送用基团SDS高分子主链药物基团可溶性基团输送用基团连接基团ETSDDSSDSE高分子主链药物基团连接基团可溶性基团T输送用基团SDS高分子主链药用高分子253.1.3高分子载体药物的研究和应用药用高分子的研究工作是从高分子载体药物的研究开始的。第一个高分子载体药物是1962年研究成功的将青毒素与聚乙烯胺结合的产物。至今已研制成功许多品种，目前在临床中实际应用的药用高分子大多属于此类。药用高分子26将碘与聚乙烯吡咯烷酮结合，可形成水溶性的络合物。其在药理上与碘酒有同样的杀菌作用。由于络合物中碘的释放速度缓慢，因此刺激性小，安全性高，可用于皮肤，口腔和其他部位的消毒。[CH2CH]nNCH2CCH2CH2OII药用高分子27青霉素是一种抗多种病菌的广谱抗菌素，应用十分普遍。它具有易吸收，见效快的特点，但也有排泄快的缺点。利用青霉素结构中的羧基、氨基与高分子载体反应，可得到疗效长的高分子青霉素。药用高分子28[CH2CH]nOH[CH2CH]mNHCOCHNCHCSCH3CH3CHCONH3乙烯醇—乙烯胺共聚物载体青霉素药用高分子29乙烯基吡咯烷酮-乙烯胺共聚物载体青霉素[CH2CH]n[CH2CH]mNHCOCHNCHCSCH3CH3CHCONH3NO药用高分子30[CH2CH]n[CH2CH]mNHCOCHNCHCSCH3CH3CHCONOCOOH乙烯基吡咯烷酮-丙烯酸共聚物载体青霉素药用高分子31利用分子中羧基和胺基的缩聚反应，可制得药理活性基团位于主链的聚青霉素。HOOCCHNCCHSCH3CH3CHCONH2CCHNCCHSCH3CH3CHCONHOn药用高分子32此外，青霉素在一定条件下还可发生开环聚合：HOOCCHNCCHSCH3CH3CHCONH2n[NHCHCO]nCHSNHCCHCOOHCH3CH3药用高分子33维生素不易被人体吸收，其中大部分在进入人体后又被排泄掉了，浪费很大。已经研制了多种维生素与高分子化合物结合的产物，药效大大提高。例如VB1中的羟基能顺利地与聚丙烯酸中的羧基结合。药用高分子34[CH2CH]nCOOH+HOCH2CH2NSCH3[CH2CH]nCOOCH2NSCH3CH2NNCH3+ClCH2H2NHClCH2NNCH3+ClH2NHClVB1（硫胺盐酸盐）药用高分子35[CH2C]nC+HOCH2CH2NSCH3CH2NNCH3+ClH2NVB1（硫胺盐酸盐）CH3ONHCHCH2SHCOOH[CH2C]nCCH3ONHCHCH2SCOOHSCHCCH3NCHOCH2NNH2NCH3药用高分子36同样，VC（抗坏血酸）中羟基与聚合物中的羧基以酯的形式结合，也可得到含VC的聚合物。PCOOH羧甲基纤维素+CCCHCCCH2OHHHOHOHOOOPCOOCHCHCH2OHCCCOOHOHO药用高分子37在低分子抗癌药中，有很大部分是核酸碱类化合物。现已将核酸碱类抗癌药大分子化。这些核酸碱类聚合物具有DNA或RNA的某些性质，可以被肿瘤细胞所吸收，制止肿瘤细胞的复制，起到抗癌作用。药用高分子38用以制备核酸碱类聚合物的单体主要是尿嘧啶、腺嘌呤的乙烯基衍生物，例如烷硫基嘌呤的烯烃衍生物，5-氟尿嘧啶的乙烯基衍生物等。药用高分子39药用高分子乙烯基尿嘧啶是最简单的尿嘧啶单体，能在引发作用下聚合形成水溶性聚合物，它能像天然核酸那样彼此间通过氢键缔合形成高分子络合物，有良好的抗肿瘤作用。CH2CHNHNOnCH2CHNHNO[]n40用甲基富马酰氯与5-氟尿嘧啶（5-Fu）反应得到单体，均聚物和共聚物都具有抗肿瘤活性。NHNOnHOF+CCCH3OOCHHCOClCCCH3OOCHHCONHNOOFCHCHCH3OOCCONHNOOF[]nCOOCH3药用高分子41许多低分子药物在高分子化后，仍能保持其原来的药效。在某些情况下，高分子骨架还有活化和促进药理活性的作用。在有些情况下，低分子药物高分子化后，药效随高分子化而降低，甚至消失。例如，著名的抗癌药DL-对（二氯乙基）氨基苯丙氨酸在变成聚酰胺型聚合物后，完全失去药效。药用高分子42HOOCCHNH2CH2N(CH2CH2Cl)2CCHNCH2N(CH2CH2Cl)2OH[]n药用高分子43将低分子药物高分子化是克服低分子药物的缺点、提高药物疗效的一种有效方法。但至今为止成功的例子并不很多。其中存在的问题有两个方面：一是可利用的高分子骨架有限，主要限于聚乙烯醇、聚（甲基）丙烯酸酯、聚丙烯酰胺，纤维素衍生物等有活性基团的聚合物；药用高分子44二是结构因素对药理作用的影响尚不清楚，缺乏详尽的理论指导，造成很多药物高分子化后失去药理作用。因此，在低分子药物高分子化方面，还有许多工作要做。药用高分子453.2药理活性高分子药物3.2.1药理活性高分子药物的特点药理活性高分子药物是真正意义上的高分子药物。它们本身具有与人体生理组织作用的物理、化学性质，从而能克服肌体的功能障得，治愈人体组织的病变，促进人体的康复和预防人体的疾病等。药用高分子46实际上，高分子药物的应用