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中医药科研思路与方法朱志军2012.10.11研究生课程进修班的几个阶段课程学习阶段：按照国家教育部研究生课程体系要求进行授课与考核合格者（课程体系的介绍）外语统考：参加全国同等学力人员外语统考合格者（考试次数第二年即可参加考试3-4次）综合能力考试：合格具备以上条件的可以在第二年找导师开题第三年可参加论文答辩。常出现的问题重报名，轻学习。专业基础理论不系统，深度不够，因为没有参加研究生的统考，知识储备不够。缺乏与学校的了解与沟通。不了解申请学位的基本程序。对国家新的规定不了解。比如现在凡申请学位的学生均需在系统中照相采集指纹，提交上课的相关课程成绩，否则不许报考外语。使申请者错过报考机会。具体内容第一讲绪论第二讲文献检索与综述第三讲科研选题第四讲科研设计第五讲药物研究特点与方法（药学专业）第一讲绪论进入研究生学习阶段的几个转变由学习型向创新型的转变1、由学习知识（输入）型转为创造知识（输出）型也就是高中之前传道-大学阶段的授惑-研究生阶段的解惑2、由知识积累型转为能力掌握与提高型能力包括：思路新颖独特，方法正确可行；逻辑（科学）思维能力，实验动手能力，语言文字表达能力，人事组织协调能力，应变能力和忍耐力等。3、知识增长方式的转变：知识增长由算术均数增长型转变为几何均数增长型。也就是我们常说的融会贯通。4、由封闭型人才向开拓型人才的转变开拓型人才的特点：--竞争性；--外向性（善于表达，善于交流）；--经济性（市场化利益性）;--资源配置合理性;--创造性。5由注重智商向注重智商和情商的全面发展由“高智商型”转变为“高智商+高情商型”医学科学研究与其他自然科学研究一样，是探索未知的认识活动，其根本任务在于全面、系统、深入、正确地反映生命本质及其变化规律。正确的研究方法：即运用哲学方法，即正确认识事物的唯物辩证法和逻辑方法、正确的运用科学思维方法及其规律；正确进行对比、分析、抽象、综合和概念的方法，来揭示未知的生命本质和客观事物的发展规律。“三严”：严肃的态度、严谨的学风、严密的方法。(专业设计要求、专业知识）“三原则”：随机、齐同、纯化（统计学要求）中医药在人类养生保健、疾病防治、预防衰老等方面积累了丰富的经验，总结出较为全面系统的理论，其蕴藏着科学的内涵及极强的实用价值，但是有许多理论还需要更加完善，我们作为中医药研究工作者有责任和义务将其进一步研究开发，发扬光大，推动中医药走向世界。中医药是我国重要的卫生资源，优秀的文化资源，有潜力的经济资源，具有原创优势的科技资源，在维护人民群众健康，促进经济社会发展具有不可替代的作用。（一）医学科学研究概述科学研究（research):反复的探索就是发现问题、分析问题和解决问题。从现代信息加工理论来看：科学研究是通过实验或调查、观察获取信息并对其加工的过程。提出问题是科研活动的起点，确定题目是科研的第一步。爱因斯坦说：提出一个问题，往往比解决一个问题更重要，因为解决问题也许是一个数学上或实验上的技能而已，而提出新问题、新的可能性、从新的角度看旧问题，则需要创造性地想象力，而且标志着科研的真正进步。医学科学研究的属性医学科学研究与其他自然科学研究一样，都是认识客观事物、探知未知的过程。它是研究人体生理、病理、健康和疾病的规律。任务：1.认识健康与疾病互相转换的规律（基础医学)作为中医学的基础研究就是首先要认识中医学中各脏腑的生理属性心肝脾肺肾的正常的生理功能以及病理情况下的概况，中医学治病就是调理各脏腑的功能，使其达到应有的状态。调理阴阳的平衡。2.防止发生健康向疾病转化（预防医学）3.促进现实疾病向健康转化（临床医学）4.恢复健康所应有的功能（康复医学）（揭示生命本质、疾病发生发展的现象和机制，认识人和环境的关系，探索防病、治病技术、方法和手段）属性：自然科学属性（生物属性）、又有社会科学属性（语言、思维、心理、社会活动）。医学研究的对象(人）复杂性，不仅有生理活动，而且还有心理活动及自主行为。因此人体的生理现象不能简单的用生物学规律来认识，更不能用一般的物理、化学的规律来解释。医学研究兼自然科学与社会科学两者的综合性科学。中国工程院院士王永炎：谈到中医药学的科研方法时讲到“中医药学科的一个很重要的属性是科学、人文水乳交融。科学与文化有着密切的联系，特别是大科学与大文化。然而二者并不是等同的，而是两个范畴。两个范畴的东西结合在一起，正是中医药学最可贵的地方，也是最符合医学的内容。因此中医药研究要具有深厚的传统文化功底，它对中医药学人才成长非常有益。现代医学模式：生物-社会-心理比如王永炎院士在国家“973计划”关于症候的研究中提出的思想“以象为素，以素为候，以候为证，据证言病，病症结合，方证相应，症候要素提取，靶位厘定。”刘昌孝院士关于“转换研究与新药成药性研究”刘昌孝院士:刘昌孝，男，药学专家，1942年5月出生，湖南省郴州市人，1965年北京医学院药学专业毕业。现任博士生导师、天津中医药大学中药学院院长、天津药物研究院研究员、药代与临床药理重点实验室主任，国际药物代谢学会常务委员，国家新药研究与开发及GLP专家委员会委员，中国药理学会常务理事。2003年12月当选中国工程院院士。2011年8月25日在”白云山制药股份有限公司仿创中心”做了有关“转换研究与新药成药性研究”的专题报告基因组、蛋白质组、代谢组学等分子生物学技术和生物信息学在生命科学中的广泛应用，为生命科学研究带来了前所未有的深度和广度，但也使基础和临床研究的距离加大。生命科学研究的许多成果都还没有被及时应用到临床。在这种生命科学的快速发展的大背景下转换医学（TranslationalMedicine）由此应运而生，成为国际医学健康领域的“新”概念和研究模式。转化医学是医学研究的一个分支，试图在基础研究与临床医疗之间建立更直接的联系。在药物的研发过程中，转化医学的典型含义是将基础研究的成果转化成为实际患者提供的真正治疗手段，强调的是从实验室到临床的联接，这通常被称为“从实验室到临床”定义。转换医学倡导以患者为中心，从临床工作中发现和提出问题，由基础研究人员进行深入研究，然后再将基础科研成果快速转向临床应用，基础与临床科技工作者密切合作，以提高医疗总体水平。因此转换医学研究主张打破以往研究课题组单一学科或有限合作的模式，强调多学科组成课题攻关小组，发挥各自优势，通力合作。根据美国FDA的资料，临床前作用良好的新药，只有30%能通过III期临床试验。更多的药物由于药物的毒性、体内分布等种种原因，没有体现出比现有药物更好的疗效而遭淘汰。为了降低新药开发的巨大风险，就需要转化医学的研究，比较动物实验与人体临床研究的差异，加快新药的研发速度。因此，当研究者遇到药物创新的瓶颈时，转换医学为药物创新带来了新的利益。转换研究发展可以追索到1978年,基于从产品创新的主导设计到工艺创新而提出的转换研究概念，它在药物创新的三期研究中得以应用:1、探索研究阶段基础和应用基础研究，明确可开发性。其目的是根据临床前基础研究，证明一种治疗方法或技术或药物在随机试验中的有效性和安全性。2、转换研究阶段临床前的生物学和药学研究和临床研究，证明新药的成药性。其目的是证明基于一期临床研究的有效性和安全性研究能够应用到临床实践。3、特定评价阶段在产品和技术创新的医学可用性（安全、有效）和产业化重点，证明临床价值和产业化的可持续性。其目的是基于II-IV期研究的有效性和价值有效性，使之成为可持续的解决健康需求问题。转换医学（又称转换研究）是一种研究模式，转换医学—研究概念--研究策略--研究模式，而不是一门新学科，更不是一种新技术。而是一种如何整合资源、突出优势，解决从实验室、医学临床、产业化应用等实际问题的研究模式。这种模式包括基础研究、靶向研究、体外研究、动物模型等临床前研究及Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期临床研究一套完整的过程，它们之间相互影响相互作用。基于转换医学是与基础科学、医药科学、社会科学和政策科学相关的研究模式的概念，在发展医药产业的思考、给国家和省市的建议中，刘院士提出了“官-产-学-研-医结合”的模式。在转换医学研究中，新药研发的过程是从基础研究（从化合物的发现到机理研究，通过安全性、有效性、成药性的评估），完成临床前的研究，申请临床试验，顺利通过临床试验到产品上市的全过程。因此，化合物不等于药物，他们之间的转化过程是从合成化合物或天然化合物经体外、计算机模拟、体内研究，发现活性物质（经动物模型评估）再经系统的临床前和临床评估（安全性、有效性评估），然后经释药系统研究，通过临床试验，形成药物产品的过程。在这个过程中，我们要对药物风险有充分的认识：如社会、种族差异、法律条文、研究者、参与临床试验的人员；动物和人的安全性、有效性；环境的安全性；工业生产的可控性等。葛兰素史克生产的糖尿病治疗药罗格列酮(文迪雅)退市的例子给我们敲醒了警钟：安全性是研发的基础。下面就新药研发的不同时期转换模型的具体方法做一阐述：西药研究一、新药表征发现期的研究时期，应同外界建立广泛的网络联系，有效利用社会合作资源，并建立公认的利益联盟，这样有利推动新药的科学发现。这个阶段的转化研究是将1.确定表征的筛选模型；2.化合物的表征合成与评估；3获得相关信息（生物活性多样性），再优化设计并形成可能的先导化合物，三者有机的结合在一起。二、新药发现期的研究中，将分子动力学和药物动力学结合进去，通过早期评价进而早期淘汰。早期评价包括：1.肝脏毒性：人肝细胞系胆汁排泄线粒体毒性P450诱导；2.心脏毒性：HERG（心脏安全性早期评价）筛查；3.肾毒性：肾细胞转基因小鼠；4.干细胞：从细胞分化进程预测。常用的评价方法包括：生物标志物实验、体外、动物实验、医学影像实验、临床药理学实验。三、临床前开发时期，转换研究有益于解决临床前开发期的动力学问题。在早期的药物研究中，形成的高通量筛选多在与E/T相关的指标为特征的研究方法，包括：1、高通量筛选：在分子和细胞水平进行活性评价，发现特定靶点的激动剂或抑制剂；2、高内涵筛选：在结构和功能上发现化合物对细胞性态、生长、分化、迁移、凋亡、代谢途经和信号传导各个环节确定化合物的活性和潜在的毒性；3、关注吸收、分布、代谢、排泄和毒性：（ADME/T）筛选在药物发现的早期介入，建立双高的ADME/T筛选模型；4、应用计算机辅助设计，建立虚拟筛选系统固然重要，但建立ADME/E/T的虚拟评价系统更为重要。P450三个家族控制70%-80%药物的I相代谢，其中CYP1A2（细胞色素氧化酶），CYP3A4，CYP2C9等控制90%的I相代谢，预测CYP3A4代谢大多数药物。预测基于代谢的临床前研究中方法包括：1、重组代谢酶(Recombinantenzyme)研究；2、亚细胞(Sub-cells)水平研究；3、培养肝细胞(Culturedhepatocyte)研究；4、连续细胞系(Contiuouscelllines)研究；5、分子(Molecule)水平研究。同时，我们应该考虑药物间的相互作用，分析ADME（Absorption,Distribution,Metabolism,andExcretion吸收、分布、代谢和排泄）与药效（E）和安全（T）的问题。作为国际药物评估机构关注的前沿共性科学技术问题和世界性难题，纳米生物医药评价针对其中药效、药代模型、安全性、制剂靶向性、稳定性等研究关键点在现有基础上取得了较大突破。四、临床开发时期，主要是对药效（PD）-药代（PK）模型相关性进行研究。且在药物-疾病-机体的转换关系中，评价风险得益是临床成药性的关键。影响药物效果的因素非常复杂，且药物代谢酶与药物的相互作用，选择性低，能对多种药物进行代谢变异性大，个体差异大，活性有限且易受影响，药效作用的性别差异等，同时需考虑老年人的生理、病理特点。中药新药研究中药转换研究具有“临床应用—实验室研究—临床和产业化应用”循环的特点，我们要从中药整体观念充分认识中