精细有机合成和药物、调制剂生产的催化策略技术

第8章精细有机合成和药物、调制剂生产的催化策略技术8.1概述8.2环境友好的C-H键氧化8.2.1机理分析8.2.2生物激发的C-H氧化催化剂8.3作为活化手段的氢键概述药物、调制剂、精细有机品是很大的一类化学品，对它们的生产合成有一些特定要求：环境友好，希望单步骤、无溶剂，无废弃副产物等。近三十多年以来，除了早期的金属催化和酶催化，非对称的有机催化得到了快速发展和补全。Dalko和Moisan将它们分成四类。1、共价活化络合物反应2、非共价活化过渡态反应.3、用手性季铵盐活化的手性相转移反应4、手性空腔中非对称催化转化等金属催化现代有机合成中过渡金属催化偶联反应是形成碳(sp2)−碳和碳(sp2)−杂键的重要反应类型，近年来，因为其简洁、高效而经济，己经成为合成化学中不可缺少的有效途径，在药物分子、除草剂、天然产物、液晶材料、染料、聚合物等各种有机物合成方面均有着广泛的应用，并为社会带来了显著的经济效益[1-3]。目前过渡金属催化的C−C形成反应主要包括Kumuda、Negishi、Stille、Sonogashira、Suzuki和Heck偶联反应等(Fig.1)。钯催化在过渡金属催化的芳基偶联反应中，由日本北海道大学的Suzuki、Miyaura等人于1981年提出的在钯(0)催化下，有机硼酸作为亲核基团，与卤代烃或假卤代烃(如：含三氟磺酸基的化合物)等碳有机亲电试剂在碱存在下进行的C−C偶联反应被称为Suzuki-Miyaura偶联反应，是合成C−C键的有效方法之一[4]。图2Suzuki-Miyaura偶联反应Fig.2Suzuki-Miyauracouplingreactions该反应因为具有反应条件温和，区域选择性和立体选择性好，副反应少并且反应的反应物和副产物一般是无毒或低毒的无机硼酸，对环境友好，副产物容易从目标产物中分离出来，反应操作简单安全；其次相对于其它的有机金属试剂而言，有机硼试剂对醛基、酯基、氰基、硝基、羟基等在内的多种活性官能团兼容性好，受空间位阻影响不大、产率高以及芳基硼酸原料来源广泛且容易制备，而且对空气、水不敏感等优点而得到普遍应用的Aryl-Aryl键偶联方法，是现代有机合成最重要的手段之一，被应用到很多有机分子的合成领域[5]。目前，对该反应的研究主要集中在反应底物的拓展、寻找新的催化体系、减少或不使用复杂昂贵的配体，优化反应体系、使用新的实验技术如微波、无溶剂操作等方面。另外，过渡金属催化的碳(SP2)−碳和碳(SP2)−杂催化偶联反应，通常都需要使用各种结构复杂的配体来提高催化剂的催化活性，过去二十年来，富电子的含膦(磷)配体、卡宾配体、含氮配体以及其它含杂原子配体的使用得到了较快发展，使得Suzuki-Miyaura偶联反应也取得了重大突破。但是，钯催化剂价格昂贵，镍有毒性，并且对于许多配体或催化剂体系而言，存在着结构复杂、制备条件苛刻、容易失活及反应后难以回收使用的问题，这就使其应用于大规模反应受到了很大的限制。因此，开发价廉易制备的配体或催化剂体系，使其能够具有温和的催化反应条件、足够高的反应活性，降低催化剂的用量，扩展偶联反应应用范围，也是目前催化偶联反应中迫切需要解决的问题。硫尿类配体，也即芳基脲非磷配体中除了N配体以外，S原子也被用做配位原子来参与催化过程。但是，由于S原子与Pd的结合能力过强，常会由于过分配位而使Pd中毒，反而阻止了催化循环。尽管如此特定结构中的S原子仍可以有好的催化活性的。2004年，Yang等人报道了硫尿素73作为配体可以在异丙醇和水的混合体系中，在80ºC与PdI2作用来催化碘苯和溴苯的Suzuki-Miyaura偶联反应，产率在70−99%之间[79]。芳香脲（AR-脲）催化剂Ar脲给出自身分子中的H与受体分子中的O键合生成络合物催化剂Ar脲给出自身分子中的H与受体分子中的O键合生成络合物Ar-脲给出一个空轨道但无电子的氢核（H+）与反应物（受体）的一个有电子对的X相互作用生成氢键，生成以氢键结合的络合物，即反应产物，从而完成反应8.2环境友好的C-H键氧化C-H键是有机分子中最不活泼的，想要使之活化，在转化过程中需要克服2个挑战：1.断裂C-H键需要高能量，实验条件要求高;2.有机分子大多都含有各种不同种类的C-H键，活化C-H键时需要有高度的区域选择性。存在缺陷的氧化剂1.高锰酸钾，有机物与之反应会产生很多有毒的副产物，污染环境。2.碘酰苯、次氯酸钠、和有机过酸等，有机物与之反应，除了生成氧化产物，还会产生副产废弃物，有悖于环境友好理念。“绿色”氧化剂1.空气、氧，纯天然，无污染，使用方便。2.过氧化氢，反应产物只有水，经济，易于安全操作。含铁酶自然界有多种酶能够活化氧气且能区域选择性地有效氧化孤立的C-H键，其中最突出的是含Fe的酶。根据其活性部位的不同，含Fe的酶分成三类：1.血红素或卟啉蛋白质如细胞色素P540，这些酶的活性位含有一种硫酰基结构的卟啉类紫碱铁中心。2.单核非血红素类此类中最多功能用途的是Rieske二氧酶。在其活性位的氧酶组分处，发现铁中心以整体进行的2-二基-1-羧基三组合体配位。3.双核非血红素酶如可溶性的甲烷单氧化酶，可将烷烃中最难氧化的甲烷氧化成甲醇。氧化酶的几项困难：纯化、操作和稳定性。8.2.1机理分析一种能促使精细化学品的氧化合成用酶催化剂设计和制造的“灵感激发器”。Fe盐与H2O2的组合是最简单而且接近这种功能的。但由于过程中总会涉及自由基步骤，会导致效率不高并且还会发生非选择性反应。在用石油和天然气作原材料的氧化中，存在自由扩散的由自由基反应构成的氧化反应。这样的低效率无选择性的反应，阻碍了复杂分子的合成，尤其是对制药工业和含有立构中心的有机化学分子的合成，是很不利的。在手性选择性合成中，能够使C-H键手性选择性的氧化成目的产物，是最关键的，解决了这一点，就等于打开了一条合成新路线。二价铁与过氧化氢之间反应引发的自由基扩散的自由基：拟定的血红素和非血红素催化剂引发的立构特征的羟基化机理：非血红素铁酶催化：上述的血红素铁酶和非血红素铁酶的催化循环，都设计高价的四价铁-OXO物种，而且合成的模式都是得到过渡中间态，有立构特征的单羟基化反应，这种无重视高度活性化的，且假定从基质中提取氢原子作为速率控制步骤。铁-OXO物种提取氢原子以利于生成短寿命的碳中心自由基和一种铁羟基单元。快速的OH基配体转移（再结合）生成羟基化产物。已开发了几种试验以确定承担氧化产物的物种。一个极简单的例证是环己烷氧化，转化率低时用金属基氧化剂是得到的主产物位环己醇。当生成自由扩散自由基是，它们可为氧气阱，导致声称等量的环己醇和环己酮。8.2.2生物激发的C-H氧化催化剂1.卟啉催化剂2.非卟啉单核铁催化剂卟啉催化剂Cytp450单氧酶的活性位，已经而且仍然是催化剂设计的激发源。由于卟啉作为化学模型以被研究很多年病广为应用，因此，此处仅讨论从血红素氧化酶中获取设计所需要的参数，以能够用于非血红素氧化酶催化剂的设计和应用领域，使之能有效、更有选择性地进行反应。GrovesJ.T.团队首先使用模拟Cytp450活性相似体、PhIO铁作氧化剂用于婉婷的羟基化反应。由于过程倾向于氧化分解，且催化剂快速失活，故模拟合成应用未能继续发展。后来，问题得以解决，采取的方法是on各国在大环间位处的多个苯基，用烷基或者鹵原子取代邻位、间位或者对位处的苯基，经此取代：1、提供了空间效应，避免了使催化剂失活的OXO络合物生成；2、在大环上用拖电子基团取代原来的亲电子基团，强化了金属-OXO基体的亲电子性；3β-吡咯位经卤化后衍生出的催化剂具有相当的电子活化和严格的马鞍形大环结构，有利于单核卟啉络合物促成OXO桥链二聚体的生成。从而，在羟基化反应中，很好地实现了催化剂的稳定性和高效率。非卟啉单核铁催化剂为了获得高选择性且高效的催化剂，通过金属基配置的氧化剂，需要精确设计配位体。一种颇具吸引力的非血红素铁催化剂是：经配位体修饰、协调得到的催化剂，相对于卟啉配位体显得更好、然而从广泛不同的铁络合物与过氧化氢协同操作是烷烃羟基化得以实施，且具有立构选择性。根据此项研究，可以概括出氢化用铁络合物催化剂设计规则：1.TPA配体可以按集中规律进行修饰。在吡啶环上位于3位和5位处用甲基取代，能够提高醇产物效率和选择性；反之，如引入失电子基团，置羧酸甲酯于一个或几个吡啶环的5位处，则会显著地降低反应效率，选择性则不受影响。这些因数表明，对稳定催化剂老说，配体的供电子能力是决定性因素。2.在配体的吡啶环中，如果有一个以上的吡啶环上有α取代基，会导致反应效率下降，甚至改变了反应途径。3.吡啶的α取代基的引入，会增加空间效应，阻碍吡啶基团趋近铁中心，导致络合物分解。8.3作为活化手段的氢键傅－克酰基化反应傅－克酰基化反应是在强路易斯酸做催化剂条件下，让酰氯与苯环进行酰化的反应。此反应还可以使用羧酸酐作为酰化试剂，反应条件类似于烷基化反应的条件。酰化反应比起烷基化反应来说具有一定的优势：由于羰基的吸电子效应的影响（钝化基团），反应产物（酮）通常不会像烷基化产物一样继续多重酰化。而且该反应不存在碳正离子重排，这是由于酰基正离子可以共振到氧原子上从而稳定碳离子（不同于烷基化形成的烷基碳正离子，正电荷非常容易重排到取代基较多的碳原子上）。生成的酰基可以用克莱门森还原反应、沃尔夫－凯惜纳－黄鸣龙还原反应或者催化氢化等反应转化为烷基。优点是产物较纯。谢谢！