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第六章局部麻醉药（localanesthetics)第六章局部麻醉药局部麻醉药（localanesthetics）简称局麻药，是一类能可逆地阻断神经冲动的发生和传导，在意识清醒的的条件下，使有关神经支配的部位出现暂时性、可逆性感觉丧失的药物。1884年由眼科大夫CarlKoller首次报告用于眼科表面麻醉1884年外科大夫WilliamHalsted首次应用cocaine作局部浸润和神经阻滞1898德国神经外科医生AugustBier首次实施腰麻COCAINE1855年由Gaedicke在古柯叶中分离1860年由AlbertNeimann纯化局麻简史局麻药被吸收或被直接注入血管时，可产生全身作用。血药浓度达一定水平时，可影响中枢神经系统、心血管系统及其他器官功能。①理化性质稳定、易长期保存，不因高压、日照等变质；②易溶于水，局部刺激性小，对皮肤、皮下组织、血管及神经组织无损伤；③起效快、局部作用强、能满足不同手术所需麻醉时效；④对皮肤、粘膜的穿透力强，能用于表面麻醉，且麻醉效果应是完全可逆的；⑤不易被吸收入血或虽被吸收入血亦无明显毒性；⑥不易引起变态反应；⑦无快速耐受性。理想局麻药的条件理想局麻药的条件现在没有符合上述所有条件的局麻药！！第一节概述•一分类和构效关系•二局麻药的作用机制•三药理作用•四影响局麻药药理作用的因素•五体内过程•六不良反应分类和构效关系芳香基团中间链氨基团亲脂疏水的主要结构与麻醉药的脂溶性相关决定局麻药的亲水疏脂性，影响药物分子的解离度由酯键或酰胺键组成，决定局麻药的分类.代谢途径并影响作用强度一定范围内链长者麻醉强度增加基本结构分类与构效关系依中间键不同，局麻药可分为两大类酯类：普鲁卡因氯普鲁卡因丁卡因酰胺类：利多卡因布比卡因罗哌卡因依作用实效不同，局麻药可分为三大类短效：普鲁卡因氯普鲁卡因中效：利多卡因长效：丁卡因布比卡因罗哌卡因脂类局麻药普鲁卡因丁卡因酰胺类局麻药CH3CH3NHCOCH2NC2H5C2H5利多卡因酰胺类局麻药NHCOCHNC2H5C3H7C2H5依替卡因脂溶性、麻醉强度＞利多卡因CH3CH3NHCO酰胺类局麻药CH3CH3CH3甲哌卡因NHCO酰胺类局麻药CH3CH3C4H9布比卡因脂溶性和蛋白结合率明显增加，局麻作用增强、时效延长。局麻药的分子结构决定其理化性质和药理性质。脂溶性的大小与局麻作用的强度相关。蛋白结合率可影响药物作用的时效。总的说来，酰胺类局麻药起效快，弥散广，阻滞明显，时效长，临床应用比酯类局麻药广泛。分类和构效关系分类和构效关系常用局麻药的理化性质和麻醉作用二局麻药的作用机制局麻药对任何神经（外周或中枢、传入或传出、突起或胞体、末梢或突触）都有阻断作用，使其兴奋阈升高，动作电位降低，传导速度减慢，直至完全丧失兴奋性和传导性。此时神经细胞膜仍能保持正常的跨膜静息电位，但对任何刺激均不引起去极化。局麻药的作用机制局麻药能阻止产生动作电位所必需的钠离子的内流，因而引起局部麻醉作用。关于局麻药如何阻止钠离子内流的学说较多。目前公认的是受体学说：局麻药通过对细胞膜电压门控钠离子通道的直接作用，从而抑制钠内流，阻断动作电位的产生。局麻药的作用机制•进一步研究发现局麻药主要是可逆地封闭钠通道的内口，且与钠通道上一个或更多的特殊位点﹙受体﹚结合。•局麻药在钠通道内侧的作用点是：位于α亚基单位的第Ⅳ区的S6节段上的氨基酸残基。Na+通道局麻药阻滞Na＋内流的作用，具有使用依赖性（usedependence）即频率依赖性。也就是神经组织受到的刺激频率越高，开放的通道数目越多，受阻滞就越明显，局麻作用也越强。局麻药的作用机制局麻药的作用机制局麻药分子在体液中存在两种形式：未解离的碱基和阳离子,阳离子与带负电的膜内受体结合关闭钠通道阻止钠离子内流从而阻止神经传导功能RHRHRHRNH+RHRHRNH+RNH+RNH+RNH+RNH+PH=7.08碱基具有脂溶性pH=7.4药理作用三药理作用局部麻醉作用：麻药对神经冲动的产生和传导有阻滞作用。阻滞的程度与局麻药的剂量、浓度、神经纤维的类别以及刺激的强度等因素有关。浓度痛觉冷热触觉深部感觉运动局部麻醉作用局部麻醉作用欲获得满意的神经传导阻滞，应具备三个条件足够的浓度充分的时间有足够的神经长轴与局麻药直接接触,至少1厘米吸收作用吸收作用局麻药的剂量或浓度过高，或将药物误注入血管内，血中药物达一定浓度能引起全身作用，最重要的是中枢神经系统和心血管系统的反应，这实际上是局麻药的毒性反应。局麻药对中枢神经系统的作用通常是抑制作用，但中毒时，多变现为先兴奋后抑制。初期为眩晕，烦躁不安。肌震颤，神智错乱，全身性强直阵挛性惊厥，昏迷，呼吸麻痹，这是由于中枢抑制性神经元对局麻药较敏感，首先被局麻药所抑制，引起脱抑制而出现兴奋现象。局麻药引起的惊厥是抑制的减弱，而不是兴奋的加强。中毒昏迷时，应维持呼吸和循环功能。药理作用局麻药对心血管系统有直接抑制作用。是心肌收缩性减弱，不应期延长，传导减慢，心血管平滑肌松弛。中毒初期，血压上升，心率加快，是中枢兴奋的结果，以后表现为心率减慢，血压下降，传导阻滞。心跳骤停，心肌对局麻药耐受较高，中毒后表现为呼吸停止，应人工呼吸抢救。药理作用中枢神经系统心血管系统通常是抑制作用，但中毒时多表现为先兴奋后抑制。呼吸先停直接抑制作用，使心肌收缩性减弱，不应期延长，传导减慢及血管平滑肌松弛＞药理作用1剂量影响局麻药药理作用的因素四影响局麻药药理作用的因素浓度容量影响局麻药药理作用的因素影响局麻药药理作用的因素2加入血管收缩药1︰20万（5μg·ml-1)减慢局麻药吸收延长局麻药的作用时间减轻局麻药的毒性反应影响局麻药药理作用的因素影响局麻药药理作用的因素3pHpH可影响局麻药通透神经膜的能力。pH值升高，碱基浓度增加，增强局麻药通透神经膜的能力。4局麻药混合应用大多数局麻药的pKa处于7.5~9.0之间。在酸性条件下，存在较高浓度的阳离子、在碱性条件下，存在较高浓度的碱基。从理论上讲，局麻药分子透过神经膜的数量取决于碱基的浓度。影响局麻药药理作用的因素影响局麻药药理作用的因素pH升高，碱基浓度增加，增强局麻药通透神经膜的能力。当细胞外液pH7.4时，碱基约占2%~20%,碱基进入细胞后，由于细胞内pH(7.08)较细胞外液pH（7.4）偏低，又变成带电的阳离子。因此临床上可遇到酸中毒病人的局麻药作用较差的现象。影响局麻药药理作用的因素4局麻药的混合应用其目的在于利用不用药物的优缺点相互补偿，以期获得较好的临床效果。一般以起效快的短效局麻药和起效慢的长效局麻药合用。如：先给利多卡因，适当的时间再给丁卡因用于硬膜外阻滞。体内过程五体内过程1、吸收剂量大小、注药部位、是否加用血管收缩药都可影响血药浓度。于不同部位注射局麻药后，血药浓度递减顺序依次为：肋间＞骶管＞硬膜外＞臂丛＞蛛网膜下隙＞皮下浸润。另外，局麻药的吸收速率与该部位血流灌注充足与否直接有关。局麻药液中加入血管收缩药可降低吸收速率。2药物的分布分布取决于各药理化性质、器官血流量等因素。•时效较短的局麻药在体内分布呈二室模式，时效较长脂溶性较高的局麻药在体内分布呈三室模式，•快速分布相是高灌流器官对局麻药摄取的结果，慢速分布相主要是低灌流器官对局麻药摄取的结果，•局麻药的生物转化和排泄称为β相2药物的分布3生物转化与排泄酯类局麻药主要通过假性胆碱酯酶水解，也有小部分局麻药以原形排出。酰胺类局麻药主要通过肝微粒体酶、酰胺酶分解。主要经肾脏排泄。六不良反应1毒性反应中枢神经系统和心血管系统毒性。原因是血液中局麻药的浓度过高。毒性反应发生的主要原因是单位时间内误用了超剂量或将过量的局麻药直接注入血管。①使用局麻药的安全剂量；②在局麻药液中加入血管收缩药，延缓吸收；③注药时注意回吸，避免血管内意外给药；④警惕毒性反应先兆，如突然入睡、多语、惊恐、肌抽搐等；⑤麻醉前尽量纠正病人的病理状态，如高热、低血容量、心衰、贫血及酸中毒。术中避免缺氧和CO２蓄积。局麻药毒性反应的预防局麻药毒性反应的预防局麻药毒性反应的治疗局麻药毒性反应的治疗①立即停药，保持病人呼吸道通畅，给氧。轻度的毒性反应多属一过性，一般无需特殊处理即能很快恢复；②如遇病人极其紧张甚至烦躁，可静脉注射地西泮0.1～0.3mg·kg-1；③如惊厥发生，除吸氧或人工呼吸外，应及时控制惊厥的发作。可给氧后即给以地西泮、短效肌松药、气管内插管，人工呼吸。硫喷妥钠极易抑制呼吸、循环，用时需特别谨慎；局麻药毒性反应的治疗局麻药毒性反应的治疗局麻药毒性反应的治疗局麻药毒性反应的治疗④应注意循环系统的稳定和监测病人体温。因严重而长时惊厥所致缺氧可引起中枢性高热，后者已提示有缺氧性脑损伤。发生低血压应及时有效地作对症处理，一般先静脉注射麻黄碱10～30mg，疗效不佳改用多巴胺20～40mg或间经胺0.5～5.0mg。指病人接受小量麻醉药可突然发生晕厥，呼吸抑制甚至循环衰竭等毒性反应的先兆，一般归因于个体差异。不良反应2高敏反应指病人接受及小剂量的局麻药即可引起严重毒性反应，及其罕见，可能于遗传相关，与变态反应不同的是没有致敏过程。不良反应3特异质反应不良反应属于抗原抗体反应，轻者可见皮肤斑疹和血管性水肿，重者为呼吸道粘膜水肿，支气管痉挛，呼吸困难，肺水肿，循环衰竭，危及生命。4变态反应不良反应正常情况下及少见。原有神经系统疾病，脊髓外伤或炎症等。神经细胞对麻醉药比较敏感，容易诱发或加重神经并发症。5局部组织损伤脂类局麻药第二节脂类局麻药普鲁卡因Procaine又名奴佛卡因（novocaine)普鲁卡因普鲁卡因普鲁卡因局麻作用稳定、毒性小，作用时间约45～60min。在生理pH值范围内呈高解离状态。扩散与穿透能力差，不适用于表面麻醉。静脉注射小剂量普鲁卡因（＜0.2mg·kg-１·min-１）有镇静和镇痛的作用，可用于全身麻醉和急性疼痛。普鲁卡因普鲁卡因以１mg·kg-１·min-１的速度静脉输注30min后，血液中普鲁卡因浓度达稳定状态，并能降低恩氟烷的MAC约39.3％，相当于吸入40％氧化亚氮，所以可与静脉全麻药、吸入全麻药或镇痛药合用，施行普鲁卡因复合麻醉。此外，还用于神经阻滞、硬膜外阻滞、脊髓麻醉等。普鲁卡因血浆假性胆碱酯酶水解，代谢速度很快，消除半衰期很短，约10min，代谢产物多由肾脏排泄。偶见普鲁卡因过敏性休克，用前要做皮试。氯普鲁卡因chloroprocaine与普鲁卡因作用类似。丁卡因tetracaine地卡因（dicaine)为长效局麻药。丁卡因丁卡因麻醉效价为普鲁卡因的10倍，毒性为普鲁卡因的10～12倍。毒性反应率比普鲁卡因高。起效时间10-15min。脂溶性高，穿透性较强，与神经组织结合快而牢固，表面麻醉效果较好。用于表面麻醉、神经阻滞、硬膜外阻滞和脊髓麻醉，一般不单独用于浸润麻醉。丁卡因毒性大，麻醉指数小，应严格掌握剂量。只要无禁忌，均应加入肾上腺素以延缓药物的吸收。Benzocain几乎不溶于水，不易被吸收。麻醉作用弱而持久。主要用于皮肤和粘膜的表面麻醉，不能作浸润麻醉。苯佐卡因苯佐卡因是在缓解晒伤、瘙痒和轻度烧伤止痛时应用最广泛的药物之一。制剂为5％-10％的软膏或撒布剂，用于创伤或溃疡面。也可制成栓剂用于痔疮止痛。由于苯佐卡因难溶于水而难于吸收，因此全身毒性反应的发生率很低。苯佐卡因苯佐卡因可卡因可卡因cocaine为第一个成功地用于临床的局麻药，具有良好的表面麻醉作用。滴眼可引起溃疡，成瘾性，现不用于临床麻醉。酰胺类局麻药酰胺类局麻药利多卡因Lidocaine为中效局麻药。利多卡因盐酸盐水溶液稳定，高压消毒或长时间贮存不分解，不变质。具起效快，穿透性强，弥散广，无明显扩张血管作用的特点。利多卡因利多卡因其中枢作用随药物浓度增加而增大，血药浓度较低时，病人表现为镇静，痛阈提高。血药浓度超过5μg·ml-1时，可出现毒性反应症状，甚至引起惊厥。与普鲁卡因相比，其毒性在0.5％浓度时与普鲁卡因相似，此后随浓度增加而增加。利多卡因利多卡因利多卡因用药后1h内可有80%-90％进入血液循环，与血浆蛋白结