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β-内酰胺类抗生素天津医科大学药理教研室李欣分类青霉素类头孢菌素类其他β-内酰胺类β-内酰胺酶抑制药β-内酰胺类抗生素复方制剂抗菌作用机制作用于青霉素结合蛋白（penicillinbindingproteins，PBPs），抑制细菌细胞壁合成→菌体失去渗透屏障→膨胀裂解；同时借助细菌的自溶酶（autolysins）溶解而产生抗菌作用。PBPsPBPs是存在于细菌胞浆膜上的肽酶（如转肽酶、羧肽酶、肽链内切酶）。大分子量具有转肽酶和转糖基酶活性，参与细胞壁合成；小分子量具有羧肽酶活性，与细胞分裂和维持形态有关。β-内酰胺类作为PBP底物的结构类似物，竞争性与酶活性位点结合，从而抑制PBPs，干扰细胞壁的合成。哺乳动物的细胞没有细胞壁，所以β-内酰胺类抗生素对人和动物的毒性很小。繁殖期细菌需要合成大量的细胞壁粘肽，而β-内酰胺类对已合成的细胞壁无影响，故对繁殖期细菌的作用较静止期强。耐药机制产生水解酶:β‐内酰胺酶使β‐内酰胺环水解裂开，失去抗菌活性。与药物结合:β‐内酰胺酶与耐酶类抗生素迅速结合，使药物停留在浆膜外间隙中，不能达到靶位－PBPs。又称为“陷阱机制”或“牵制机制”（trappingmechanism）。改变PBPs:结构改变或合成量增加或产生新的PBPs。改变菌膜通透性:改变跨膜通道孔蛋白（porin）结构性质使结合力降低，减少porin的数量甚至使之消失。增加药物外排:细菌的胞浆膜上存在主动外排系统，是一组跨膜蛋白，由转运子、外膜蛋白和附加蛋白三部分组成。缺乏自溶酶一、青霉素类天然青霉素青霉菌培养液中提得：X、F、G、K半合成青霉素--耐酸青霉素类--耐酶青霉素类--广谱青霉素类--抗铜绿假单胞菌广谱青霉素类--抗革兰阴性杆菌青霉素类基本结构青霉素侧链6-氨基青霉烷酸(6-APA)β‐内酰胺环噻唑环☆β-内酰胺环对抗菌活性起重要作用；☆侧链与抗菌谱、耐酸、耐酶等药理特性有关。青霉素G（penicillinG）性状－侧链为苄基。－有机酸，常用其钾盐或钠盐。－干燥粉末性质稳定；水溶液不稳定，临用前配制。－剂量用U表示。青霉素G钠1667U=1mg；青霉素G钾1595U=1mg抗菌作用:繁殖期杀菌剂－G+球菌：溶链、肺球、草链、葡球等－G+杆菌：白喉、炭疽、产气荚膜梭菌、破伤风梭菌、乳酸杆菌等－G-球菌：脑膜炎奈瑟菌、淋病奈瑟菌－G-杆菌：流感杆菌、百日咳鲍特菌－螺旋体、放线菌－对真菌、原虫、立克次体、病毒无作用金葡菌、淋病奈瑟菌、肺炎球菌、脑膜炎、奈瑟菌极易产生耐药性。抗菌作用特点－对繁殖期细菌作用强－对G+作用强－对人和动物细胞毒性小临床应用（1）敏感菌感染的首选治疗药--如溶血性链球菌引起的咽炎、扁桃体炎、猩红热等；--草绿色链球菌引起的心内膜炎；--肺炎球菌所致的大叶肺炎等；--脑膜炎球菌引起的流行性脑脊髓膜炎；--敏感金葡菌所致疖、痈、败血症等；--淋球菌所致生殖道淋病。（2）作为放线菌病、钩端螺旋体病、梅毒、回归热等及预防感染性心内膜炎发生的首选药。（3）与抗毒素合用治疗破伤风、白喉病人。不良反应1.过敏反应：皮肤过敏、血清病样反应较多见；过敏性休克少见但最严重，表现有循环衰竭、呼吸衰竭和中枢抑制。预防措施2.赫氏反应：青霉素G在治疗梅毒或钩端螺旋体病时，可有症状加剧现象，一般发生于开始治疗后的数小时，表现为全身不适、寒战、发热、咽痛、胁痛、心跳加快等症状。3.局部刺激症状：红肿、疼痛、硬结4.大剂量iv可引起精神错乱、抽搐；高血钾症或高钠血症。青霉素过敏性休克预防措施－详细询问过敏史；－避免滥用和局部用药；－皮试：初次用、用药间隔3d以上或换批号；－现用现配；－避免饥饿时注射；－用药期间应做好急救准备（肾上腺素、氢化可的松）；－用药后观察30min，无反应方可离去。半合成青霉素耐酸青霉素耐酶青霉素广谱青霉素抗铜绿假单胞菌广谱青霉素抗G-杆菌青霉素耐酸青霉素类药物：苯氧青霉素类—青霉素V(苯氧甲青霉素)特点：--耐酸可口服--不耐酶--抗菌谱与PG相似，活性较PG弱用途：--轻度敏感菌感染--恢复期巩固治疗--预防感染复发。耐酶青霉素类甲氧西林（新青霉素I）：耐酶，不耐酸，注射给药，用于耐药菌感染。苯唑西林（新青霉素Ⅱ）、氯唑西林、双氯西林、氟氯西林、萘夫西林（新青霉素Ⅲ）：耐酸、耐酶、抗菌谱与PG相似但较弱。临床用于耐PG的金葡菌感染，对耐甲氧西林葡萄球菌无效（此类菌产生高分子量、低亲和力的PBP）广谱青霉素类药物：氨苄西林（ampicillin，氨苄青霉素)、阿莫西林(amoxicillin，羟氨苄青霉素)、匹氨西林、美坦西林特点：耐酸，不耐酶，抗菌谱广，对G+、G-菌均有杀菌作用，对G+菌作用小于PG，对铜绿假单胞菌无效。抗铜绿假单胞菌广谱青霉素类药物：羧苄西林、替卡西林、呋苄西林、哌拉西林。特点：不耐酸，不耐酶，抗菌谱广，对铜绿假单胞菌有效，对G-杆菌作用强。抗G-杆菌青霉素类特点：对G-杆菌作用强，对G+作用弱对铜绿假单胞菌无效药物：美西林、替莫西林——注射匹美西林——口服二、头孢菌素类由真菌产生的天然头孢菌素C，水解产生主核为7-氨基头孢烷酸（7-ACA）+不同侧链得到一系列半合成头孢菌素。特点其活性基团也是β‐内酰胺环。抗菌谱较广，杀菌力较强，对酶较稳定毒性较小，过敏反应发生率较青霉素低，偶见过敏性休克。可作为青霉素类的替换药。分类根据其抗菌谱、抗菌强度、对β-内酰氨酶的稳定性、肾脏的毒性分为四代。第一代头孢菌素药物：头孢噻吩—先锋I，头孢噻啶—先锋Ⅱ头孢来星—先锋Ⅲ，头孢氨苄—先锋Ⅳ头孢唑啉—先锋V，头孢拉定—先锋Ⅵ头孢乙氰—先锋Ⅶ，头孢匹林—先锋Ⅷ特点：①抗菌谱：对G+菌作用比第2、3代强，包括对产青霉素酶的金葡菌，但弱于PG；对部分G-菌有效。②对β-内酰胺酶稳定性较差，弱于第2、3代。③对肾脏有一定毒性。用途：敏感菌致呼吸道、尿路、皮肤、软组织感染。第二代头孢菌素药物：头孢孟多，头孢呋新，头孢西丁特点：①抗菌谱：对G+菌作用第1代头孢菌素，对G-菌作用较强，但对铜绿假单胞菌无效。部分对厌氧菌有效。②对G-菌产生的β-内酰胺酶稳定，第1代头孢菌素。③肾毒性第1代头孢菌素。用途：敏感菌致肺炎、胆道感染、菌血症、尿路感染等。第三代头孢菌素药物：头孢噻肟、头孢曲松、头孢他定、头孢哌酮特点：①抗菌谱：对G+菌作用第1、2代，对G-菌作用强，对铜绿假单胞菌、厌O2菌有效。②对β-内酰胺稳定性高第1代头孢。③对肾脏基本无毒性。用途：危及生命的败血症、脑膜炎、肺炎、骨髓炎、严重尿路感染及严重铜绿假单胞菌感染。第四代头孢菌素药物：头孢吡肟、头孢匹罗、头孢克定特点：①对G+、G-菌均有高效。②对β-内酰胺高度稳定。③几乎无肾毒性。用途：治疗对第三代头孢菌素耐药的细菌感染。不良反应常见者为过敏反应，偶见过敏性休克，与青霉素类有交叉过敏应；口服有胃肠道反应，静脉给药可发生静脉炎；肾毒性；第三、四代头孢菌素偶见二重感染；头孢孟多、头孢哌酮高剂量可出现低凝血酶原血症或血小板减少。三、其他β-内酰胺类抗生素头霉素和氧头孢烯类：头孢西丁、拉氧头孢单环菌素类（单环β-内酰胺）：氨曲南碳青霉烯类：硫霉素及其衍生物亚胺培南、美罗培南四、β-内酰胺酶抑制药抑酶谱广，但抗菌活性低。自杀性酶抑制剂－该类药本身没有或仅有较弱的抗菌活性，与β-内酰胺酶呈不可逆性结合，抑制其活性，从而保护β-内酰胺类抗生素的活性。克拉维酸（棒酸），舒巴坦，他唑巴坦复方制剂：奥格门丁（阿莫西林+克拉维酸，氨菌灵，ig）、舒他西林（安苄西林+舒巴坦，优立新，注射）、他唑西林（他唑西林+他唑巴坦）氨基糖苷类抗生素Aminoglycosides35分子结构中有氨基醇环和氨基糖分子，并由配糖键连接成苷。化学结构分类天然来源：－链霉菌产生：链霉素、卡那霉素、妥布霉素、大观霉素、新霉素－小单孢菌产生：庆大霉素、西索米星、小诺霉素、阿司米星半合成品：阿米卡星（丁胺卡那霉素）、奈替米星（乙基西索米星）一、氨基糖苷类的共同特点1.体内过程：极性和解离度较大，脂溶性小，口服难吸收，多采用肌内注射或静脉滴注。分泌液及组织液浓度低，在肾皮层和内耳内、外淋巴液有高浓度积聚，主要分布在细胞外液，不能透过血脑屏障。体内不代谢。所有药物主要经肾小球滤过。尿液中浓度极高一、氨基糖苷类的共同特点2.抗菌作用：静止期速效杀菌剂对多种需氧的G－杆菌有很强抗菌作用。对G－球菌如淋球菌、脑膜炎球菌的作用较差。对多数G＋菌作用较差，与青霉素或万古霉素合用对链球菌、肠球菌敏感株有效。对各种厌氧菌无效。链霉素、卡那霉素对结核分枝杆菌敏感。一、氨基糖苷类的共同特点抗菌作用特点杀菌速率和杀菌持续时间与浓度呈正相关仅对需氧菌有效，对厌氧菌无效PAE长，且持续时间与浓度呈正相关具有首次接触效应：细菌首次接触氨基糖苷类时，能被迅速杀死，未被杀死的细菌再次或多次接触同种抗生素时，其杀菌作用明显降低在碱性环境中抗菌活性增强一、氨基糖苷类的共同特点：抗菌机制抑制细菌蛋白质合成：①起始阶段，与细菌核糖体30s亚基结合，使其不能形成30s始动复合物，并抑制70s始动复合物的形成；②肽链延伸阶段：能选择地与30s亚基上的靶蛋白结合，造成A位歪曲，从而使mRNA上的密码被错译，导致异常的、无功能的蛋白质合成；③终止阶段：翻译过早终止细菌通透性增加：异常蛋白质插入细胞膜，胞膜发生断裂，细胞膜泄露加重，细菌死亡。一、氨基糖苷类的共同特点3.耐药性：不完全交叉耐药性①钝化酶产生：乙酰化酶、腺苷酰化酶和磷酸化酶②细菌细胞壁渗透性改变或细胞转运异常，使药物不能进入细胞内而产生耐药③抗生素靶位的修饰：细菌核糖体结构改变一、氨基糖苷类的共同特点4.临床应用敏感G-杆菌所致的全身感染：呼吸道感染、泌尿道感染、皮肤软组织感染、胃肠道感染、烧伤或创伤感染及骨关节感染等。严重感染：败血症、肺炎、脑膜炎等G-杆菌引起的严重感染，需联合应用其他对G-杆菌具有强大抗菌活性的抗菌药。抗结核治疗：链霉素，卡那霉素口服用于消化道感染、肠道术前准备等；局部感染：用外用制剂（软膏、眼膏或冲洗液）。一、氨基糖苷类的共同特点：不良反应1．耳毒性前庭功能损害：眩晕、恶心、呕吐、眼球震颤新霉素（少用）＞卡那霉素＞链霉素＞西索米星＞庆大霉素＞妥布霉素＞奈替米星耳蜗听神经损害：耳鸣，听力减退，永久性耳聋新霉素＞卡那霉素＞阿米卡星＞西索米星＞庆大霉素＞妥布霉素＞链霉素机制：在内耳蓄积，损害内耳柯蒂器内、外毛细胞能量产生及利用，引起细胞膜Na+-K+·ATP酶功能障碍。一、氨基糖苷类的共同特点：不良反应2．肾毒性：新霉素卡那霉素庆大霉素妥布霉素阿米卡星奈替米星链霉素表现：蛋白尿、管型尿、血尿、氮质血症和肾功能减退机制：药物经肾脏排泄，并在肾皮质内蓄积，损害近曲小管上皮细胞防治：避免合用增加肾毒性药物（头孢菌素类、万古霉素、多黏菌素、两性霉素B等）一、氨基糖苷类的共同特点：不良反应3．神经肌肉阻断作用：新霉素链霉素阿米卡星或卡那霉素庆大霉素妥布霉素表现：心肌抑制，血压下降，肢体瘫痪，呼吸衰竭，与剂量及给药途径有关机制：与突触前膜Ca2+结合部位结合，抑制乙酰胆碱的释放，造成神经肌肉接头处传递阻断，引起呼吸肌麻痹。防治：葡萄糖酸钙、新斯的明对抗一、氨基糖苷类的共同特点：不良反应4．过敏反应皮疹、血管神经性水肿、发热、剥脱性皮炎、胃炎，甚至引起严重的过敏性休克，尤其链霉素。一旦发生，应静注钙剂及肾上腺素等抢救。二、常用氨基糖苷类：链霉素（SM）鼠疫与兔热病：首选SM结核病：SM+异烟肼细菌性心内膜炎：P-G+SM（现多被庆大代替）尿路感染：与碱性药合用可增效二、常用氨基糖苷类：庆大霉素（GM）G－杆菌感染首选药：败血症、骨髓炎、肺炎、脑膜炎等。绿脓杆菌感染如烧伤，常与羧苄青霉素合用，但两药不可混合滴注。口服作胃肠道术前消毒与治疗肠道感染。