光照对昼夜节律与警觉度的影响-董栩然

2014年第59卷第23期：2253~2259引用格式:董栩然,王旻舒,刘梦媛,等.光照对昼夜节律与警觉度的影响.科学通报,2014,59:2253–2259DongXR,WangMS,LiuMY,etal.Influenceoflightoncircadianrhythmandalertness(inChinese).ChinSciBull(ChinVer),2014,59:2253–2259,doi:10.1360/N972014-00104《中国科学》杂志社SCIENCECHINAPRESS评述光照对昼夜节律与警觉度的影响董栩然,王旻舒,刘梦媛,王薇*北京大学第三医院,北京100191*联系人,E-mail:[e-mail]2014-02-26收稿,2014-05-06接受,2014-07-08网络版发表摘要近年研究发现,光照可以显著影响人类健康.光敏感视网膜神经节细胞的发现将研究者的关注点从传统的视觉信息传导通路转移至非自觉视觉信息传导通路——即将光照信息传递到非形觉相关的大脑功能区,如下丘脑视交叉上核,进而调解昼夜节律、神经内分泌等生理功能.这条通路生理功能的发挥与光照强度、性质、时间等有着密切联系.年龄相关性因素对实际入眼光照产生各方面的影响.随着不断深入研究光照对下丘脑视交叉上核昼夜节律调节作用,学者开始关注光照对警觉度的影响.我们根据国内外最新研究进展及课题组的研究成果:(1)对比了传统的自觉视觉信息传导通路与非自觉视觉信息传导通路,总结了下丘脑视交叉上核在哺乳类动物生理及行为节律调控中的重要作用;(2)汇总了光照强度、作用时间、波段等因素对非自觉视觉信息传导通路功能的影响——调解昼夜节律、认知功能、警觉度;(3)分析了老龄化群体入眼光照减少的原因、产生的后果、以及白内障摘除手术的益处;(4)总结了脑电图技术作为一种评价警觉度的指标如何客观地反映光照对非自觉视觉信息传导通路的调解作用.关键词光照昼夜节律老龄化白内障脑电图警觉度昼夜节律(circadianrhythms),即生物体各种生理机能适应外界环境的昼夜变化而建立起的规律周期.自然界、生物界都有它本身特有的严谨节律.人体的昼夜节律与自然节律相适应,人类才得以生存下来.地球每24小时自转一周,因此生物体内各种功能都有明显的昼夜节律.睡眠与觉醒周期、体温周期、激素周期等许多生理及行为节律周期都大约为24h.在长期生物进化过程中,生物体内发育分化出一个特殊的“器官”——生物钟来协调各种不同组织与器官的昼夜节律.哺乳类动物调控昼夜节律的中枢位于下丘脑的视交叉上核(suprachiasmaticnuclei,SCN)[1],紧贴于视交叉上方中线两侧.就像钟表需要间断调弦一样,内源性的调节中枢也需不断由“调钟师”进行调控,这个“调钟师”正是自然界必不可少的光照.昼夜节律的光协同过程使得生物体的昼夜节律与自然节律同步,并不断调整生理及行为周期[2].1光敏感视网膜神经节细胞与非自觉视觉信息通路视觉系统中,视网膜是完成视功能的重要组织.它包含3个神经单元,即光感受器、双极细胞和神经节细胞.光感受器存于外层视网膜的视杆细胞与视锥细胞.传统光感受理论及模型认为,视觉信息的传导主要依靠光感受器,它直接接受光刺激,捕获光子后将之转换为电刺激,将神经冲动经双极细胞传至视网膜神经节细胞(retinalganglioncells,RGCs),RGCs发出的神经纤维向外侧膝状体(lateralgenicu-latenucleus,LGN)投射,昀终到达视皮质.神经节细胞的数量只有光感受器总数的1%,因此每个神经节细胞都要综合来自光感受器的信息,完成空间、时间视觉信息加工任务.此传统光感受通路即自觉视觉信息通路,主要与形觉加工过程有关.2014年8月第59卷第23期2254不可否认,光感受器在传统光感受通路中占有重要地位,但是否没有光感受器,视网膜就无法接受光刺激呢?人们发现,一些外层视网膜损伤,比如光感受器损伤的患者仍可保留一定的光敏感性和瞳孔对光反射,同时保持正常的昼夜节律[3].也有基础研究证明,缺少光感受器的小鼠仍旧可以保持正常的昼夜生活节律,并随外界光条件的改变进行调节[4].然而,眼球摘除后小鼠则丧失了昼夜节律.上述现象提示视网膜内可能存在另外一条光感受通路.多年来,全世界研究者努力通过各种实验探讨哺乳类动物是如何经视网膜传递神经信号调节昼夜节律的.光敏感视网膜神经节细胞(photosensitiveRGCs,pRGCs)的发现成为了打开这扇神秘大门的金钥匙.1998年,Provencio等人[5]在非洲爪蟾的表皮黑色素细胞中发现了一种新的视蛋白,并将之命名为黑视素(melanopsin).随后,科学家们在哺乳类动物的一部分RGCs中也发现了这一蛋白的存在[6].黑视素是一种感光色素,能够表达这类蛋白的细胞也具有光敏感性.2002年,Berson等人[7]发现在缺少光感受器突触传入的前提下,表达黑视素的视网膜神经节细胞在光刺激时发生去极化,说明此类神经节细胞具有独立的光感受功能,因而称之为pRGCs.每只人眼平均含有3000个pRGCs,不到RGCs总数量的1%[8],但是其生理作用至关重要.pRGCs主要由胞体及广泛延伸的树突构成,环绕黄斑中心凹分布至内丛状层的内侧及外侧,在视网膜中形成双层的感光网络[9].有别于传统光感受器的是:pRGCs表达的黑视素对蓝光敏感[7],主要吸收波段为480nm,即可见光的短波蓝光波段.而传统光感受器对长波波段敏感.比如,视杆细胞感受暗光,对506nm的绿光敏感;视锥细胞感受中等或明亮光线,对555nm的黄绿光波段敏感.由此可见,pRGCs参与的感光通路与传统光感受器参与的自觉视觉信息通路有很大差别.这条通路称为非自觉视觉信息通路,主要感知环境光亮度,被认为与生物节律的调控有关.pRGC通过单突触神经通路视网膜下丘脑纤维束(retinal-hypothalamictract,RHT)投射到SCN[10],同时还投射到外侧膝状体的膝间小叶、下丘脑的亚室旁核腹侧带,以及腹外侧室前核等大脑核团[11],与SCN一起参与调控生物节律.此外,还可投射到中脑背侧橄榄顶盖前核(olivarypretectalnucleus,OPN)[12],参与形成瞳孔对光反射的传入支.所以即使光感受器受损的患者仍旧可以保留完好的瞳孔对光反射和昼夜节律.1.1下丘脑视交叉上核(SCN)对生理节律的调节SCN对哺乳类动物生理、行为节律的调控发挥重要作用,其主要生理功能包括调节睡眠-觉醒周期、激素水平以及新陈代谢水平,使生物体内在节律与自然界外在节律相适应,从而保持体内各个系统之间的平衡,昀终统一为一个整体[13].SCN参与启动生命的代谢、生化及物理过程.在清醒之前,SCN激活皮质醇大量分泌,同时启动其他影响觉醒的重要环节.通常,晨起当机体接受日光照射后,中心体温[14]、警觉程度[15]、认知水平均提高[16],同时激发大脑产生更多5-羟色氨[17],提高情绪及机体活动力.到了夜间,SCN抑制皮质醇的分泌,促使松果体分泌褪黑素,降低机体的警觉度及反应能力,降低中心体温.SCN功能的正常发挥至关重要,如若不稳定,会导致机体的各种生理性节律紊乱,无法形成节律性进而增加罹患疾病的风险.由于现阶段没有有效的手段直接检测SCN的功能及其在不同光源的作用下所发生的变化,研究人员只能通过间接指标来推断其功能,并且判断机体的生理、激素水平变化及行为改变等.由松果体产生的褪黑素(melatonin)是反映SCN功能昀主要的激素[18].SCN在不同情况下通过多突触交感神经通路抑制或激活褪黑素的合成.在正常的昼夜生理周期中,褪黑素主要在夜间分泌,日间水平较低[19].但即使在夜间,若光照够强、照射时间充足、同时褪黑素也对该波段光敏感,那么进入眼内的光照将信号传递到SCN时,仍可抑制褪黑素合成过程中的限速酶——N-乙酰转移酶的上调机制,进而抑制褪黑素的合成.褪黑素不仅在昼夜节律的形成中起重要作用,还有许多其他功能.多项研究证明褪黑素是一种非常强效的抗氧化剂.每个褪黑素分子可以清除多达10个自由基,并可以在其二级、三级和四级代谢过程中得到递增.血清褪黑素水平的高低显著影响总血浆抗氧化能力[20].除此之外,褪黑素在神经保护、抗衰老、免疫调节及心血管系统等方面也发挥积极作用.1.2年龄相关性因素对人群昼夜节律的影响人眼晶状体的老化过程具有很强的年龄相关性.随着年龄增长,晶状体对光的透过率逐渐减少,尤其2255评述是对昼夜节律起关键调节作用的蓝光波段减少更为显著[21].除此之外,瞳孔面积也随着机体的衰老逐渐缩小,进一步减少了入眼光量[22].有研究显示:有晶体眼正常人的昼夜感光量(circadianphotoreception)随年龄变化而不同.研究中用不同年龄段人眼晶状体的透光率与相应瞳孔面积相乘所得的数值反映年龄相关因素对入眼光照的影响[22].综合晶状体透光率和瞳孔面积的影响,研究认为整个人类寿命中10岁时视网膜感光量昀大,故数据以10岁人眼作为标准参考并将各年龄段与之进行比较.表1显示了不同年龄段之间获得相同昼夜感光量所形成的倍率关系[23].从横向参考年龄中选择一个年龄,可与纵向年龄中的任意年龄进行比较.举例来讲:45岁与10岁的人相比,只能达到其昼夜感光量的一半.也就是说,45岁的成年人需要2倍于10岁儿童的昼夜光照度才能获得相同的昼夜感光量.而95岁的老人需要将近10倍10岁儿童的昼夜光照度才能获得相同的昼夜感光量.可见随着年龄的增长,老龄化人群若想拥有和年轻人一样的昼夜节律状态需要获得更多、更有效的光照以增加视网膜感光量.图1显示了相对于10岁有晶体眼儿童其他年龄段昼夜感光量的改变.从图中分析可见,未行白内障摘除的人群因年龄相关性因素的影响随年龄增长昼夜感光量逐渐下降.各年龄段在摘除了晶状体、植入人工晶体后情况均得到改善,这其中以植入非蓝光滤过型人工晶体改善昀为显著.白内障是造成老年人视力下降昀主要的原因.白内障摘除手术摘除老化混浊的晶状体,在手术同时植入人工晶体可以有效改善术后视力,恢复视功能.自然状态下,人类的晶状体能够有效滤过紫外线及短波光,保护视网膜不受高能光子的损伤.自20世纪80年代起,透明紫外线滤过型人工晶体已被广泛使用.之后不久,一种既可滤过紫外线又可滤过蓝光的蓝光滤过型人工晶体问世.多年来,研究者对蓝光滤过型人工晶体的优点及缺点争论不休.从理论的角度来讲,部分研究者认为蓝光滤过型人工晶体可以改善明视觉、减缓老年性黄斑变性的发生发展[24].但也有研究者认为由于减少了入眼的蓝光量,造成使用者的昼夜节律光协同作用减弱,进而造成睡眠障碍[25]等一系列生理功能紊乱.目前临床上传统紫外线滤过型人工晶体使用较为广泛,可以吸收大部分的紫外线并昀大程度的透过蓝光.Asplund和Lindblad[26]的研究证明行白内障手术后植入非蓝光滤过型人工晶体可以有效改善夜间睡眠并减少日间困倦感,双眼手术者改善效果更显著.多种研究证明蓝光对人机体内环境稳态和心理健康发挥积极作用.由于年龄因素等影响,老年人群易出现褪黑素水平下降、睡眠节律异常、情绪障碍、抑郁、警觉度下降、认知障碍.增加老年人pRGCs介导的光感受作用对改善这类人群的身心健康颇为重要.白内障摘除不仅可以改善老年人视功能,也可以作为一种治疗方法帮助改善因衰老或疾病引起pRGCs减少而造成的生理节律紊乱.2光照对非自觉视觉信息传导通路生理功能的影响2.1光照对昼夜节律的影响pRGCs所介导的非自觉视觉信息通路需要获得比传统视觉信息通路更多的光照以发挥其生理功能,表1各年龄段有晶体眼人群昼夜感光量对比[23]10岁15岁25岁35岁45岁55岁65岁75岁85岁95岁10岁1.000.920.820.640.500.360.260.160.120.1015岁1.081.000.890.690.540.390.280.180.13