重组人生长激素在烧伤中应用的推荐意见

重组人生长激素在烧伤中应用的推荐意见编者按烧伤是一种常见创伤，严重烧伤会导致机体负氮平衡、创面愈合延迟，单纯的营养支持往往疗效欠佳。重组人生长激素（rhGH）是一种重要的合成代谢激素，可显著促进蛋白质合成，改善烧、创伤后的负氮平衡、促进创面愈合。现在国内烧伤学术界已普遍认可rhGH治疗效果，并将其纳入烧伤诊疗指南中。但目前对rhGH在烧伤治疗中的应用细节，特别是rhGH的应用人群、时机、剂量、疗程，使用时可能出现的不良反应如高血糖应监测及处理等问题，认识尚不统一，影响了rhGH在烧伤治疗中最大疗效的发挥及用药安全，有必要进行探讨。因此，《中华烧伤杂志》编辑委员会组织有关专家进行讨论，草拟了这份rhGH在烧伤中应用的推荐意见，现通过网站发布1个月，以期更加广泛地征集同行建议，规范和指导rhGH在烧伤治疗中的应用，造福广大烧伤患者。在此期间，您有任何好的建议或需要商榷之处，请及时反馈给我们，Email：[e-mail]。一、背景烧伤是一种常见创伤，严重烧伤后所引起的高代谢反应尤为严重，表现为以蛋白质合成代谢抑制、分解代谢增加、低蛋白血症、体重丢失为特征的负氮平衡，同时伴有伤口愈合延迟、免疫功能低下、感染易感性增加等现象。既往以单纯营养支持纠正负氮平衡和减轻高代谢的治疗效果并不十分理想[1]。生长激素是体内重要的促合成代谢激素，可显著改善创伤、烧伤等高分解代谢状态、减少骨骼肌分解、促进蛋白质合成、改善负氮平衡、促进创面愈合、增强免疫力、维护肠粘膜屏障、改善病人的精神状态，适用于烧伤治疗[2-37]。具体表现为：重组人生长激素（recombinanthumangrowthhormone，rhGH）治疗可明显缩短烧伤创面及供皮区的愈合时间，进而缩短取皮间隔时间；能显著减少外源性白蛋白的需要量、减少体重丢失，从而减少住院天数、降低总的医疗费用[4,21]、提高严重烧伤患者的存活率[6,20]。从上世纪八十年代末起，国外已开始将rhGH用于烧伤患者，并有了rhGH对烧伤代谢营养作用的文献报道。我国烧伤学者则从九十年代开始应用rhGH[13]。尤其是2001年国产的rhGH经过大规模临床验证，被SFDA批准用于烧伤治疗以后，国内烧伤界已将rhGH作为一种营养代谢调理及促创面愈合的药物普遍应用于烧伤临床[14,15,16]。二、目前情况rhGH治疗烧伤的疗效已被国内普遍认可，并被作为营养代谢调理治疗手段之一，纳入烧伤临床诊疗指南及烧伤营养支持指南中[14,32]，但目前对rhGH在烧伤中具体应用的细节，认识尚不统一，如：rhGH的应用人群、应用时机、剂量、疗程、使用时可能出现的不良反应如高血糖应如何监测及处理等问题，有必要进行探讨。大量文献报道，rhGH可使不同烧伤面积的烧伤患者受益，包括烧伤面积为20%-50%TBSA[17]、10-30%TBSA[26]及＞30%-50%TBSA的成人[19,20]和儿童[4,7,8,11,27,31,33]患者。目前对于rhGH在烧伤治疗中的应用时机争议较大，有专家认为可在烧伤后3天内[18]，或伤后3-7天内切痂[29]，从术后首日起皮下注射rhGH；有文献报道可从烧伤后第5d或术后第2d开始应用rhGH[17]；也有专家则倾向于从伤后7天左右应用rhGH[20]。国内文献报道rhGH在烧伤中的治疗剂量多为0.2-0.4IU/(kg·d)[17,19,20,21-23,26]，且在此范围内剂量越大，疗效越好[17,34]。国外所用剂量较大，多为0.6IU/(kg·d)[4,7,8,11,27,31,33]。rhGH治疗烧伤的疗程亦不统一，国内文献报道一般为10-20天或1-3周，以14天居多[15,16,17,20,21]。国外多自入院后（伤后3天内入院）连续用药至创面痊愈出院为止，长达25-42天[27,31,33]。rhGH具体给药时间早晨和晚上均有报道，以早晨为多。rhGH给药途径可皮下注射或肌肉注射[38]，一般为皮下注射，简便易行[39]。血糖升高为应用rhGH治疗烧伤时最常见的不良反应[30,31,40-43]，虽仅在部分病人出现，但亦应引起足够重视，应注意监测使用rhGH后的血糖变化。若出现高血糖，一般给予小剂量的胰岛素即可有效控制[30,31]。不过如何监测rhGH治疗后的血糖，各家尚不统一：用药期间根据患者病情变化至少测空腹血糖2次，用药前、后各测1次[20]；或每天监测患者空腹血糖，有高血糖倾向者监测餐前血糖，3次/d[35]。一般而言，严重烧伤患者均有高血糖倾向，但将烧伤后血糖控制到何种程度，国内外学者尚未达成一致意见[20,21,31,44-46]。Herdon治疗组一般将严重烧伤患儿的随机血糖控制在＜8.33mmol/L(150mg/dl)[31]；国内报道可将烧伤患者血糖控制并维持在4-8.00mmol/L[21]或＜10mmol/L[20]；最新的研究表明，ICU患者的最宜随机血糖水平应为8-10mmol/L[47]。至于具体如何控制血糖，各烧伤单位所用的方法各不相同。关于烧伤中rhGH剂型的选择问题：现可选择的rhGH有粉剂和水剂两种剂型，其中水剂较粉剂具有更高的生物学活性、起效更快[48,49]、使用方便、疗效更好[50-53]。有关rhGH与烧伤瘢痕的关系的研究均表明，应用rhGH并不增加瘢痕的形成[37,54,55]。此外，国外系列文献表明，在严重烧伤患儿住院期间给予短期的rhGH治疗，可使其身高保持正常增长速率，避免生长延迟[27,56,57]；若出院后继续给予rhGH0.15或0.3IU/(kg·d)，持续治疗1年后，还可明显促进其康复：显著增加身高和瘦体组织，减轻高分解代谢，改善创面瘢痕[58-61]。以上这些问题的存在，影响了rhGH在烧伤治疗中最大疗效的发挥及用药安全，亟待解决，所以中华医学会烧伤外科学会组织相关专家草拟此重组人生长激素在烧伤中应用的推荐意见。本推荐意见的一级数据主要来源于中国生物医学文摘数据库和Medline数据库、Cochrane图书馆中有关烧伤和rhGH的随机对照临床研究。三、推荐意见采用牛津循证医学中心意见分级表（附表），对rhGH在烧伤中的应用情况进行分级，具体推荐意见如下：1.rhGH在烧伤治疗中的应用人群：适用于重度烧伤及特重度烧伤（1970年全国烧伤会议分类）[2-9,11-29,31-37,40-43,54,57,62-80]（B级），有深度创面的中度烧伤（包括电烧伤等）可根据情况酌情使用[17,20,26]（B级）。2.rhGH在烧伤治疗中的开始应用时机：伤后第3-7天（急性休克期过后）使用，或者术后第1天使用[7-9,11,12,17-19,21,23,25,27-31,34,36,37,42,54,62,71-73,77-81]（B级）3.rhGH在烧伤治疗中的应用时间：早上注射[6-8,11,19,29,34,42,54,62,76,79]，也可晚上注射[5,17,18,21,73]（D级）4.rhGH在烧伤治疗中的应用剂量：0.2-0.4IU/(kg·d)[8,9,11,15-23,26,28,29,41,42,54,62,64,70-72,77,79]（B级）5.rhGH在烧伤治疗中的应用疗程：一般为2周左右（B级）[5,15-22,24,26,28,29,36,41,42,54,62,64,70-72,77]，必要时可超过2周，用至创面愈合[6-8,11,27,32,34,36,68,74,76,79]（C级）6.rhGH在烧伤治疗中的给药途径：一般情况皮下注射[5,6,12,17-21,23-29,31]，不能皮下注射者（如基本已无完整皮肤），也可肌肉注射[32,40,41,74,76]（D级）7.使用rhGH后高血糖的出现时间：用后第1天即可能出现[25]，可持续至整个用药期间[19]（C级）8.使用rhGH后的血糖如何监测：（1）用药前1天、停药后1天及用药期间每天监测患者空腹血糖，有高血糖倾向者监测餐前血糖，3次/d[20,35]（B级）（2）若出现高血糖（随机血糖＞10mmol/L），7次/d监测：三餐前及餐后2小时+睡前各1次（D级）9.rhGH治疗烧伤出现高血糖（随机血糖＞10mmol/L）后的处理：一般使用胰岛素即可有效控制[5,17,20,30,31,62,79]（B级），必要时停用rhGH（D级）10.rhGH治疗烧伤后的血糖控制水平建议为：8-10mmol/L[20,47]（B级）11.rhGH治疗烧伤时，rhGH剂型的选择：粉剂（注射用重组人生长激素）及水剂（重组人生长激素注射液）均可，水剂活性高、起效快，有条件者推荐水剂[49,50,52]（D级）12.高血糖的处理参考方法：（1）烧伤临床诊疗指南的处理方法[82]：（D级）全身增多的血糖量(g)G=[(血糖测定值mmol/L—5.5mmol/L)×18/100]×体重（kg）×0.6胰岛素使用量计算：以全身增多的糖量中每2g糖需1IU的胰岛素，估算所需胰岛素理论使用量，初次剂量先给胰岛素理论使用总量的1/2-1/3，再逐步调整，如下：胰岛素理论使用量(Y)：Y=G/2胰岛素初次剂量(V)：V=1/2～1/3*Y=1/4*G～1/6*G使用时间：在2h内泵入初次剂量(V)2h后再测血糖，并按上述步骤重新纠正随后的胰岛素用量稳定后可把测血糖的时间间隔扩大到4h,8h…后按上述方法进行测算并调整胰岛素用量（2）糖尿病者急性高血糖危象并发症时的处理方法[83,84]：（D级）[糖尿病酮症酸中毒(DKA)和高渗透压高血糖状态(HHS)是糖尿病患者的最主要的急性高血糖危象并发症]附表牛津推荐意见分级表推荐意见强度证据级别描述A1a同质RCT的系统评价1b单个RCT(可信区间窄)1c“全或无”病案系列B2a同质队列研究的系统评价2b单个队列研究（包括低质量RCT，如随访率＜80%）3a同质病例对照研究的系统评价3b单个病例对照研究C4病例系列报道（包括低质量队列研究和病例对照研究）D5基于经验未经严格论证的专家意见或评论注：RCT随机对照临床试验血糖＜11.1mmol/L时，每4h皮下给1次胰岛素，每较8.3mmol/L增加2.8mmol/L，即需要增加胰岛素5IU/次.根据血糖调整胰岛素，渐减量至停用，使血糖维持低于8.3mmol/L血糖降至16.7mmol/L(针对HHS)或13.9mmol/L(针对DKA)后，静滴胰岛素（0.05-0.1IU/kg/h或3-6IU/h）（即可输入GS，葡萄糖g:胰岛素IU按3-4:1）血糖＞16.7mmol/L(针对HHS)或＞13.9mmol/L(针对DKA)时，只输入NS，排除低血钾(K+＜3.3mEq/L)后，持续静滴小剂量胰岛素（0.1IU/kg/h或5-7IU/h）（注：A.每小时监测血糖1次，此时每小时血糖可能下降2.8-4.2mmol/L。B.成人可在静滴之前，先静推胰岛素0.15IU/kg。C.若静点第1小时内，血糖下降幅度未到2.8mmol/L，排除严重脱水后将胰岛素加倍）参考文献：1.郝岱峰综述，郭振荣审校。生长激素与烧伤。国外医学创伤与外科基本问题分册。1999，20（4）：221-2232.覃凤均，孙永华。生长激素在烧伤病人中的应用。中华整形烧伤外科杂志，1999，15(5):380-3823.WilliamsFN,JeschkeMG,ChinkesDL,SumanOE,BranskiLK,HerndonDN.Modulationofthehypermetabolicresponsetotrauma:temperature,nutrition,anddrugs.JAmCollSurg.2009Apr;208(4):489-502.4.HerndonDN,PierreEJ,StokesKN,BarrowRE.Growthhormonetreatmentforburnedchildren.HormRes.1996;45Suppl1:29-