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DatePresentationtitle12罗佐杰教授•现任广西医科大学第一附属医院教授、副院长博士研究生导师、医学检验系主任、一附院内分泌科主任•系中华医学会内分泌学会全国委员、广西内分泌学会主任委员•广西糖尿病学会常委、《中华内分泌代谢杂志》通讯编委•《中华糖尿病杂志》、《中华行为医学与脑科学杂志》•《中华损伤与修复杂志》编委以及多家医学杂志编委性早熟诊治广西医科大学第一附属医院罗佐杰主要内容•正常青春期生长发育•青春期生长和成年身高•性早熟定义和分类•性早熟诊断和治疗•GnRH+GH青春期青春期定义从第二性征开始发育至第二性征完全发育成熟，并具有生育能力的一个阶段女孩10岁，男孩12岁进入青春期青春期是从儿童发育到成年的过渡阶段青春发动的最早征象女孩：乳房发育男孩：睾丸增大青春期•下丘脑-垂体-性腺轴启动，进入青春期，性激素水平升高，第二性征呈现•青春期是生后第二个生长发育高峰期•青春期特有生长模式：促生长素轴和性腺轴协同作用杜敏联青春期内分泌学青春期青春期身高增长特点1.起点阶段：出生后，体格生长速率自婴幼儿期的高峰逐渐下降自围青春期，在身高突增出现之前，生长速率可降至最低点，此阶段为起点阶段2.身高突增阶段/身高峰速度（peakheightvelocity，PHV）阶段；青春期女孩：PHV为7-8cm/y，持续时间1-3y，从起点阶段开始至骨骺闭合，生长停止，共长25cm左右青春期男孩：PHV为9-11cm/y，持续时间1-3y，从起点阶段开始至骨骺闭合，生长停止，共长28-30cm3.减速阶段:女孩骨龄14岁以上,男孩骨龄15岁以上,生长速率小于2cm/y杜敏联青春期内分泌学青春期青春期线性生长加速中，各部分骨骼生长不同:•先是足长生长加速，继之小腿、大腿，最后是脊柱（脊柱生长加速主要与青春后期性激素增加有关）•先加速的骨骺先闭合，后加速的骨骺后闭合性激素作用下青春期男女体型特征:•青春期女性骨盆带的软骨细胞对雌激素敏感，故骨盆横经增宽，并使髋、臀部的脂肪增多•青春期男性肩部软骨细胞对雄激素敏感，故肩部增宽等女孩10岁乳房发育13岁月经初潮男孩12岁睾丸、阴茎增大15岁初次遗精男孩一般比女孩晚发育2年正常青春发育年龄男孩性发育过程和平均年龄年龄（岁）发育情况10～11睾丸开始发育11～12阴囊发育和色素沉着，阴茎发育12～13前列腺活动，阴毛发育13～14睾丸和阴茎迅速发育，乳腺组织发育14～15腋毛、痤疮、声音变调，初次遗精15～16精子成熟17～18骨骼发育停止男孩正常青春发育分期Tanner分期外生殖器发育阴毛发育Ⅰ期睾丸长径2.5cm，容积3ml无阴毛Ⅱ期睾丸和阴茎开始增大，睾丸长径2.5～3.3cm，阴茎根部出现容积≥4～8ml，阴囊皮肤变红、薄而松少量阴毛Ⅲ期阴茎继续增粗、增大，睾丸长径3.3～4.0cm，毛色加深、变长、增粗容积为10～15ml，阴囊增大，出现皱褶向上扩展至耻骨联合Ⅳ期龟头发育，阴茎长度、宽度进一步增加，睾丸阴毛增多，已具有成人长径为4.0～4.5cm，容积为15～20ml阴毛的特征Ⅴ期生殖器发育完成，睾丸长径4.5cm，阴毛继续生长、变厚，扩容积达25ml展至股内侧部，分布为菱形女孩性发育过程和平均年龄年龄（岁）发育情况8～10乳房开始发育10～11乳房进一步发育，阴毛开始生长11～12内、外生殖器发育，阴道分泌物增多乳房进一步发育，阴毛增多12～13乳头色素沉着，月经初潮13～14排卵14～15痤疮，声音变调16～17骨骼发育停止女孩正常青春发育分期Tanner分期乳房发育阴毛发育Ⅰ期幼儿型，乳房平坦无阴毛Ⅱ期乳房开始隆起，呈芽胞状，可触及乳腺大阴唇出现少量阴毛，腺体块，乳晕略增大色较浅Ⅲ期乳房和乳晕进一步增大，在同一丘面，毛色加深、增粗、变长伴卷曲乳晕色素加深，乳头增大向上扩展至耻骨联合Ⅳ期乳房和乳晕继续增大，乳晕在乳房上阴毛增多，已具有成人的形成第二个隆起，乳头更增大特征，但分布限于阴阜Ⅴ期乳房发育完成，乳晕的第二个隆起消失阴毛特征和量达到成人水平，倒三角分布，至大腿上部下丘脑-垂体-性腺轴（HPGA）下丘脑促性腺激素释放激素（GnRH）垂体促性腺激素（Gn）黄体生成素（LH）卵泡刺激素（FSH）性腺—性激素卵巢雌激素（E）和黄体酮（P）睾丸睾酮（T）性激素（T/E2）通过2条途径参与青春期生长调控：1.在下丘脑-垂体水平促进GH合成和分泌，增强促生长素轴的促生长作用2.在生长板局部直接参与刺激促生长因子的旁分泌和（或）自分泌（如IGF-1），直接促进骨骼纵向生长性激素对青春期促生长的作用呈双相效应a.促生长板软骨细胞增殖，促进骨骼延长b.促进细胞增殖的同时，使软骨分化增殖能力加速耗竭，骨龄老化，最终使骨骺闭合，致使青春后期生长速率逐渐减慢至停止，形成青春期所特有的生长模式促生长素轴与HPGA协同青春期生长对成年身高的贡献青春期生长与成年身高相关的关键因素a.开始发育时基础身高（重要相关因素）b.PHV幅度和持续年限（个体差异大）c.骨龄增长速度－青春期生长持续年限（发育的骤、缓）青春期生长对成年身高的贡献男女25～30cmFAH=青春期前生长+青春期生长青春期生长和成年身高取决于生长/成熟（骨）平衡正平衡—生长势头＞成熟负平衡—成熟势头＞生长cmGMGMcmG生长M成熟青春期GH分泌青春期前早中后成人年龄（岁）9.0±0.311.5±0.214.4±0.216.4±0.423.0±0.624hGH浓度(ug/L)6.7±1.04.7±0.713.8±2.44.4±0.93.9±0.5GH脉冲强度(ug/L)14.4±1.312.8±1.322.4±2.814.7±3.910.3±1.3GH脉冲数(24h)8.8±0.77.0±0.57.8±0.66.6±0.66.1±0.5GH分泌(ug/kg/24h)2920601917性早熟定义女孩在8岁以前男孩在9岁以前呈现第二性征中枢性性早熟centraprecociouspuberty,CPP下丘脑-垂体-性腺轴过早发育成熟下丘脑提前分泌GnRH，激活垂体分泌FSH及LH，使性腺发育分泌性激素，从而使内、外生殖器发育和第二性呈现病因•CNS器质性病变（肿瘤、脑炎等）：＞80%男性•特发性中枢性早熟（未发现器质性病变）：80-90%女性•外周性性早熟转化而来•不完全性中枢性性早熟，CPP的特殊类型不完全性中枢性性早熟单纯性乳房早发育、阴毛早发育、月经早现乳房早发育（最常见）仅有乳房增大而无其它第二征性＜2y（典型）：下丘脑-垂体-性腺轴处于生理性活跃状态（小青春期）4-7y（变异型）发病，典型与真性性早熟中间状态乳房对E2敏感性增加、卵泡一过性分泌E2，或进食了含有雌激素的药物或食物生长速率、骨龄、预测成年身高均正常45-65%可呈自限病程，少数进展为真性性早熟外周性性早熟各种原因引起体内性激素升高至青春期水平，第二征性早现病因分类：同性性早熟、异性性早熟女性：同性性早熟：McCune-Albright综合征、自律性卵巢囊肿或卵巢肿瘤、分泌雌激素肾上腺皮质肿瘤、分泌HCG肿瘤、外源性雌激素摄入（避孕药、蜂王浆、花粉、鸡胚、蚕肾或动物补乳等）异性性早熟（男性第二性征）；先天性肾上腺皮质增生症、分泌雄激素肾上腺皮质肿瘤、外源性雄激素摄入男性同性性早熟：先天性肾上腺皮质增生症、家族性睾酮血症、肾上腺皮质肿瘤或睾丸肿瘤、分泌HCG肿瘤等异性性早熟（女性第二性征）：分泌雌激素的肾上腺皮质肿瘤，外源性雌激素摄入中枢性性早熟临床表现第二征早现（符合定义年龄），按正常发育程序进展女性乳房增或伴白带、或月经初潮提前男性睾丸、阴茎同步增大体形改变、阴毛早现、可有乳晕或阴囊色素身高增长加速、骨龄超前（无特异性）、初期身材较高、最终矮小，成年身高减损报道CPP男孩及女孩终身高分别丢失20cmm及12cm心理、行为变化：自卑、恐惧、不安、早恋等器质性病变者进展迅速，特发性则进展相对缓慢单纯乳房早发育可呈自限病程，少数进展为真性早熟外周性性早熟临床特点第二性征提前出现性征发育不按正常发育程序进程性腺大小处于青春期水平各种疾病有其自身临床表现McCune-Albright综合征皮肤咖啡牛奶斑、性早熟、多发性骨纤维发育不良先天性肾上腺皮质增生症（CAH）肾上腺皮质功能低下、电解质素乱、两性畸形（如女性男性化，男性假性性早熟）诊断流程及辅助检查确定中枢性或外周性性早熟•基础性激素测定•GnRH激发试验•子宫卵巢B超•骨龄基础性激素测定基础LH有筛查意义•LH＜0.1IU/L提示未有中枢性青春发动•LH＞3.0-5.0IU/L可肯定已有中枢性发动基础值不能确诊时需进行GnRH激发试验•常规测定HCG及AFP•尤其疑外周型性早熟，以排除分泌HCG生殖细胞瘤GnRH激发试验方法以GnRH2.5-3.0ug/kg（最大剂量100ug）皮下或静注，注射0、30、60、90min分别测定血清LH和FSH中枢性早熟激发峰值LH＞3.3-5.0IU/L、LH/FSH比值＞0.6目前以激发后30-60min单次激发值，达到以上标准单纯性乳房早发育或中枢性性早熟早期如激发峰值以FSH升高为主，LH/FSH比值低下需定期随访，必要时重复试验性腺B超单侧卵巢容积≥1-3ml，并可见多个直径≥4mm卵泡，提示进入青春发育状态子宫长度＞3.4-4cm提示进入青春发育状态，可见子宫内膜影提示雌激素呈有意义的升高单凭B超检查结果不能作为CPP诊断依据骨龄骨龄：预测成年身高的重要依据鉴别中枢和外周性早熟无特异性病因诊断头颅MRI，下丘脑垂体检查排除肿瘤或其他器质性病变对男性CPP、有CNS症状的女性、＜6岁无任男女，且性发育进展加速的患者均需警惕颅内器质性病变外周型早熟者针对疾病做相应激素测定及影像学检查明确外源性性激素摄入史鉴别诊断中枢性性早熟外周性性早熟LH、FSH无反应单纯性乳房早发育FSH明显升高，LH升高不明显，多数5IU/L，且FSH/LH1中枢性性早熟的治疗目的：•抑制过早、过快的性发育•防止和缓解因性早熟所致的社会及心理问题•改善因骨龄提前而减损成年终身高GnRH类似物（GnRHa）目前治疗ICPP的主要方法不需手术治疗的颅内错构瘤或囊肿也可应用目的抑制过早或过快的性腺发育抑制骨龄增长，改善成年终身高指征骨龄（BA）：BA＞CA2y，女性BA＜11.5y，男性BA＜12.5y预测成年身高；女性＜150cm，男性＜160cm，或低于遗传身高2SD，性发育进程迅速，BA增长/CA增长＞1不需治疗的指征并非所有ICPP都需治疗•性成熟进程缓慢（骨龄进展不超越年龄进展）•骨龄提前，但生长速度亦快，预测成年身高不受损者•青春发育是动态过程，对暂不需治疗者仍需定期复查和评估，调整治疗方案•单纯性乳房早发育多呈自限病程，一般不需治疗定期随访（尤其4岁后起病）GnRHa治疗作用机制常用制剂：曲普瑞林（达菲林、达必佳）和亮丙瑞林（抑那通）的缓释剂达必佳（Decapepty1）第6位L-甘氨酸-D-色氨酸达菲林（Diphereline）抑那通（Leuprorelin）第6位L-甘氨酸-D-亮氨酸增加GnRH生物活性和半衰期通过对垂体GnRH受体的反向调节，抑制FSH/LH释放GnRHa治疗不同GnRH缓释剂都有效•首剂80-100ug/kg，最大量3.75mg•4w注射1次，体重≥30kg，每4w皮下或肌注3.75mg•首次注射后可能发生阴道出血，或已有初潮者又见出血，必要时有初潮者首剂后2w强化1次•治疗个体化，根据性腺控制情况而定（包括性征、性激素水平和骨龄进展），男孩用量可偏大治疗随访•每3-6M复查身高，性征发育状况•治疗后3-6M复查GnRH激发试验，LH峰值在青春前期水平提示剂量合适•定期复查基础E2/孕酮和子宫卵巢B超（女），以判断性腺轴功能抑制状况•每半年复查骨龄1次，预测成年身高改善情况•疗效不佳者需仔细评估原因，调整治疗方案GnRHa疗程•为改善成年身高为目的疗程至少2年，需个体化•报道治疗3年以上，身高增长4-6cm•开始治疗较早者（＜6岁）成