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LeadingEdgeReview肿瘤的标志性特征：下一代DouglasHanahan1,2,*andRobertA.Weinberg3,*1TheSwissInstituteforExperimentalCancerResearch(ISREC),SchoolofLifeSciences,EPFL,LausanneCH-1015,Switzerland2TheDepartmentofBiochemistry&Biophysics,UCSF,SanFrancisco,CA94158,USA3WhiteheadInstituteforBiomedicalResearch,Ludwig/MITCenterforMolecularOncology,andMITDepartmentofBiology,Cambridge,MA02142,USA*Correspondence:dh@epfl.ch(D.H.),weinberg@wi.mit.edu(R.A.W.)在人类肿瘤发生和发展过程中，肿瘤逐渐获得了包括6个生物学能力在内的标志性特征。这些特征构成了解释肿瘤疾病复杂性的组织原则。这些标志性特征包括：持续的增殖信号，回避生长抑制调控，抗细胞凋亡，永久复制能力，新生血管增生以及侵袭和转移。基因组的不稳定性和炎症是产生这些标志性特征的遗传基础，基因组的不稳定性催生能加速标志性特征获取的遗传多样性，炎症则能够培养多种标志性特征的功能。近十来的研究进展还发现了具有潜在普遍性意义的两个新发现的标志性特征－细胞能量代谢的重编程和逃避免疫摧毁。除了癌症细胞，肿瘤还有另一层复杂性：他们储存了被募集来的表面上正常的细胞，这些细胞通过创造“肿瘤微环境”对标志性特征的获取产生影响。对这些概念的广泛应用的认知对研发新型肿瘤治疗方法有越来越大的影响。简简介介我们提出了癌症的六大标志性特征共同作为基本原理，它们为理解肿瘤疾病独特的多样性提供了合理的构架(HanahanandWein-berg,2000)。在我们的讨论中，暗含以下观点：在正常细胞逐步演化至肿瘤状态的过程中，它们获得了一系列的标志性特征；早期的癌症细胞需要获取这些性能以促使它们成瘤并最终恶化，这可以合理解释人类肿瘤多阶段的发病进程。此外我们发现，肿瘤不仅仅是一团孤立的不断增生的癌症细胞。相反，它们是由多种类型不同的、彼此之间相互作用的细胞组成的复合组织。我们认为参与其中并形成肿瘤相关基质的正常细胞，在成瘤过程中并非被动的旁观者而是主动的参与者。因此，这些基质细胞为某些标志性特征的发展和表现做出了贡献。在最近的十年，这一观点得到了巩固和延伸，揭示出肿瘤生物学不能再被简单地理解为癌症细胞各种特性的罗列，而是必须包含“肿瘤微环境”对肿瘤发生的贡献。继上篇文献之后，在癌症研究领域取得显著进展的过程中，新的发现对最初标志性特征的构想进行了廓清与修正。此外，还有其他的发现提出了问题并且突出了之前没有整合到最初阐述的特征中的概念。受到这些进展的鼓舞，我们如今回顾最初的特征，考虑可能列入其中的新标志性特征，并且详述其功能和参与其中的基质细胞对肿瘤生物学的贡献。标标志志性性特特征征—概概念念进进展展肿瘤的六大特征—是能够促使肿瘤生长和转移扩散的各不相同却互补的性能—依旧为理解癌症生物学提供着坚实的基础（图1）。在本篇综述的第一部分，我们总结了在2000年那篇综述中讲述的每一个特征的核心内容，接下来以选定的例证（以副标题加以区分）描述过去十年中概念的进展以理解他们的产生基础。在接下来的部分，我们阐述了能拓展概念范围的新进展，它们依次描述了两种对六大标志性特征获取至关重要的特性、两种新发现的标志性特征、对肿瘤表型至关重要的肿瘤微环境的构成和互作作用，最后我们还讨论了这些概念在治疗领域的新应用。持续的增殖信号肿瘤细胞最基本的特性便是维持长期增殖的能力。生长促进信号能指导细胞进入并推进生长和分裂周期，而正常组织会严密地控制生长促进信号的生成和释放，从而保证了细胞数目的平衡以维持正常组织的结构和功能。肿瘤细胞解除了这些信号的调控，进而掌控了自己的命运。这些启动信号在很大程度上是通过结合在细胞表面受体的生长因子来传递，这些受体通常在胞内含有酪氨酸激酶功能域。后者继续通过细胞内信号通路来释放信号以调节细胞周期和细胞生长（是指细胞大小的增加）的进程；通常这些信号还会影响到其它的细胞生物学特性，例如细胞存活和能量代谢。值得注意的是，在正常组织中，这些增殖信号的明确成分和来源在十年前所知甚少，如今依然如此。我们依然对调控分裂信号释放的机制了解不多。在某种程度上，对这些机制的理解因为以下事实而变得复杂：在组织内控制细胞数量和位置的生长因子信号从一个细胞向邻近细胞传送的调控有一定的时空特异性。这种旁分泌信号很难通过实验加以检验。此外，这些生长因子的生物利用率受到以下因素调节：细胞周围空间和细胞外基质的截留，释放和激活他们的蛋白酶、硫酸酯酶和其他酶所组成的复杂网络的活动，它们显然有很高的特异性和区域性。我们对肿瘤细胞中的分裂信号相比而言了解得更多(HynesandMacDonald,2009;LemmonandSchlessinger,2010;Per-ona,2006;Witschetal.,2010)。肿瘤细胞能通过多种方式获取维持增殖信号的能力：它们自身能产生生长因子配体，通过同源受体的表达来对配体产生应答，从而导致自分泌式的增殖刺激。肿瘤细胞能传递信号刺激肿瘤相关基质中的正常细胞，正常细胞反过来产生多种生长因子提供给肿瘤细胞(Bhowmicketal.,2004;Chengetal.,2008)。受体信号也能通过提升肿瘤细胞表面的受体蛋白的水平，让这些细胞对原本数量有限的生长因子配体过度应答而来摆脱控制；也能通过受体分子结构的改变产生一样的效应，这种改变能摆脱配体限制而促进下游信号的激活。这些受体下游信号通路的组成型活化能摆脱生长因子的控制，不需要配体介导的受体活化来激活这些通路。鉴于有许多不同的下游信号通路受同一受体调控，这些下游通路的某一条通路的激1Cell144,March4,2011ª2011ElsevierInc.活—例如，对Ras信号转导的响应—只能够代表一个活化受体传递的调控指令的一小部分。体细胞突变激活额外的下游通路对癌症细胞基因组的高通量测序分析揭示了某些人类肿瘤中的体细胞突变，这些突变揭示信号环路的组成型激活通常是由活化的生长因子受体引发。所以，我们现在知道40%的人类黑色素瘤的诱因包含影响B-Raf蛋白结构的活性突变，导致了从Raf到有丝分裂活化蛋白激酶（MAPK）通路信号的持续活化(DaviesandSamuels2010)。在一系列肿瘤类型中都有检测到磷酸肌醇-3激酶（PI3-Kinase）不同亚型催化亚基的突变。这些突变导致包括其关键的Akt/PKB信号转导路径在内的PI3-Kinase信号环路的过度激活(JiangandLiu,2009;YuanandCantley,2008)。与下游（转导器）信号的活化相比，肿瘤细胞上游信号（受体）活化的优势依然不明朗，从同一生长因子受体引发的多个通路之间相互交联的功能影响的优势也不明朗。对减弱增殖信号的负反馈机制的破坏最新的结果凸显了负反馈循环的重要性，通常负反馈循环能抑制多种类型的信号传递从而确保细胞内回路中信号流通的内平衡(Amitetal.,2007;CabritaandChristofori,2008;Mosessonetal.,2008;WertzandDixit,2010)。这些反馈机制的破坏能提升增殖信号。这种调控类型的一个范例便是Ras肿瘤蛋白：Ras的致瘤效应并非源自它的信号源的过度活化，而是影响ras基因的致瘤突变减弱了Ras的GTP酶活性，这种GTP酶活性作为一种内在的负反馈机制起作用，通常保证了活化信号的传递是短暂的。类似的负反馈机制在增殖信号环路的多个节点都发挥了作用。一个著名的例子是关于PTEN磷酸酶，它能通过降解PI3激酶的产物磷脂酰肌醇3,4,5三磷酸（PIP3）来拮抗其激酶的功能。PTEN功能缺失突变能在多种不同的癌症实验模型中放大PI3K信号并促进肿瘤发生；在人类肿瘤中，PTEN的表达常会被启动子甲基化抑制(JiangandLiu,2009;YuanandCantley,2008)。另外一个例子涉及mTOR激酶，它同时存在于PI3K通路的上下游并对细胞生长和代谢起协调作用。在某些肿瘤细胞的回路中，mTOR的活化会通过负反馈机制抑制PI3K信号。所以，在这些肿瘤细胞中当mTOR被药物抑制时（如药物雷帕霉素），与之相关的负反馈调控的丧失导致PI3K及其效应分子Akt/PKB活性的增图1.癌症的标志性特征这幅图包含了我们最早在2000年的文章中提出的六大特征性能。过去的十年见证了在理解每种特征背后的机制方面所取得的巨大进展。加，从而减弱了mTOR抑制剂的抗增殖效应(O’Reillyetal.,2006;SudarsanamandJohnson,2010)。在这个或其他信号通路中被减弱的负反馈回路很可能在人类肿瘤细胞中广泛存在，它们是肿瘤细胞取得增殖独立性的重要手段。此外，这种自衰减信号的破坏可能有助于癌细胞对靶向丝裂原信号药物的抗药性的发展。过量的增殖信号能诱发细胞衰老对致癌基因行为的早期研究催生出以下观点：致癌基因表达的不断升高及其蛋白产物所形成信号的不断增强将相应的加快癌症细胞增殖从而促进肿瘤生长。更新的研究结果与这一观点相悖，由致癌蛋白如RAS,MYC和RAF形成的信号的过度增强能引起细胞的拮抗反应，特别是会诱发细胞衰老或凋亡(ColladoandSerrano,2010;Evanandd’AddadiFagagna,2009;Loweetal.,2004)。例如，表达高水平Ras肿瘤蛋白的培养细胞可能进入衰老状态：细胞不再增殖却依然存活；相反，表达低水平相关蛋白的细胞能够避免衰老，维持增殖。具有衰老形态学特征的细胞在过表达某种致癌基因的转基因小鼠组织中大量出现(ColladoandSerrano,2010;Evanandd’AddadiFagagna,2009)并在某些人类黑色素瘤中普遍存在(MooiandPeeper,2006)。这些衰老特征包括膨大的胞质，增殖标志物的缺失以及衰老诱导的半乳糖苷酶的表达。这些表面上矛盾的反应似乎显示出细胞内在的防御机制：清除过度表达某些类型信号的细胞。因此，肿瘤细胞中致癌信号的相对强度可能代表了最强分裂刺激和回避这些抗增殖防御机制的综合反应。此外，还有一种情况，某些癌症细胞可能通过阻断细胞衰老或凋亡回路来适应高表达的致癌信号。回避生长抑制信号除了诱导和维持刺激生长的信号的特征性能外，肿瘤细胞还须避开会对细胞增殖进行负调控，其中许多程序依赖于肿瘤抑制基因的作用。在某些动物模型或人类肿瘤中通过特征性失活发现了许多能通过多种方式限制细胞生长和增殖的肿瘤抑制因子；通过小鼠中的功能增强或缺失实验证实这其中的许多基因确是肿瘤抑制因子。两个典型的肿瘤抑制因子编码RB（视网膜母细胞瘤相关的）蛋白和TP53蛋白；他们在两个关键并互补的细胞调控环路中作为中心控制节点起作用，它们决定细胞是进入增殖周期还是衰老和凋亡程序。RB蛋白能整合各种胞外和胞内来源的信号进而决定细胞是否进入生长分裂周期(BurkhartandSage,2008;Deshpandeetal.,2005;SherrandMcCormick,2002)。RB通路功能缺失的癌症细胞因此失去了关键的对细胞周期进程把关的能力，导致细胞持续增殖。RB负责传递主要源自细胞外的生长抑制信号，而TP53接收胞内运转系统中发挥功能的压力或异常传感器发出的信号。如果基因组损伤过度，或是核苷酸含量，生长促进信号，葡萄糖或氧合作用下降，TP53能够暂停细胞周期进程直到各种条件恢复正常水平。还有一种情况，在面对提示细胞系统损伤过度或无法修复的警示信号时，TP53能够诱发细胞凋