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ZYYY-SMP06009-3盐酸环丙沙星片（0.25g）持续性工艺验证方案二车间2016年6月编号：ZYYY-SMP06009-4验证类别：GY部门：二车间页号：共12页第1页验证编号：02-GY-1605-F-01题目：盐酸环丙沙星片（0.25g）持续性工艺验证方案目录1.概述2.验证目的3.验证小组成员及其职责4.风险评估5.验证范围6.验证前提7.验证相关文件与设备8.可接受标准9.持续性验证10.数据统计11.验证报告编号：ZYYY-SMP06009-41.概述：盐酸环丙沙星片（0.25g）现在二车间生产,依据2010版GMP和公司2016年度验证计划,确认用现行工艺规程中规定的工艺参数在正常生产条件下，使用现有设备，能生产出质量符合现行公司内控质量标准（编号：ZYYY-SMP06222）的成品。2.验证目的2.1.通过本次验证证明现行版工艺规程中规定的参数稳定、可靠。2.2.通过本次验证证明批与批的质量稳定。2.3.通过本次验证证明在正常生产条件下，使用现有设备，能生产出质量符合现行公司内控质量标准（编号：ZYYY-SMP06222）的成品。3.验证小组成员及职能：部门职务职责签名日期二车间工艺员负责起草验证方案，汇总验证报告。二车间制剂组成员参与验证。二车间主任生产车间负责人。负责审核验证方案，参与验证。生产制造部技术主管负责组织协调验证工作，参与审核验证方案及验证报告。质量部现场QA负责现场监督,参与验证QA主管QA负责人，负责验证方案、验证报告的审核。QC主管QC负责人，负责对各种取样样品的检验工作。部长质量部负责人，负责验证方案、验证报告的审核。生产主管经理负责验证方案、验证报告的批准。质量主管经理负责验证方案、验证报告的批准。验证编号：02-GY-1605-F-01页号：共12页第2页编号：ZYYY-SMP06009-44.风险评估4.1.本风险评估适用于盐酸环丙沙星片（0.25g）生产工艺，主要对该工艺的工艺步骤进行评估，评估结果作为盐酸环丙沙星片（0.25g）生产工艺的关键工艺步骤，并对其进行验证。关键工艺步骤评估原则：1.任何改变产品性状的步骤；2.所有影响产品均一性的步骤；3.所有影响鉴定、纯度或质量标准的步骤；4.包括延长储存的步骤。只要工艺步骤中有符合其中一项定为关键工艺步骤。4.2.风险评估内容4.2.1关键工艺步骤评估4.2.1.1盐酸环丙沙星片（0.25g）生产工艺步骤工艺步骤评估原则是否为关键工艺步骤1234原辅料核重否否是*否可选预混合否是是否可选制粒制湿颗粒是是是否是干燥是否是否是整粒是否否否否总混否是是否是压片是否是否是包衣是否是否是铝塑否否否是是备注（1）其中评估原则项下的“1、2、3、4”分别为“4.1.”项关键工艺步骤评估原则中的“1、2、3、4”。（2）“*”表示该工艺步骤虽然符合其中一项，但也可以判定为非关键工艺步骤，对其不进行验证，只作为日常项目监测。4.2.1.2.评估分析4.2.1.2.1.原辅料核重虽然对产品的标示量会产生影响，但该过程主要通过电子秤的校准以及称量过程的双人复核来保证，故不将该工序列为关键工艺步骤，只作为日常项目监测。4.2.1.2.2.预混合的目的是将制粒的原辅料（淀粉、微晶纤维素、内加羧甲基淀粉钠、盐酸环丙沙星原粉）预混合，增加物料的均一性，由于后续还有制粒、整粒、总混等步骤，故在总混后取中间产品-颗粒进行混合均匀性检测，本步骤作为可选步骤，对其不进行验证。4.2.1.2.3.制粒步骤包含制湿颗粒、干燥、整粒步骤，其中制粒为工艺过程重要步骤，其目的是改变物料粒径，直接影响后续的混合、压片工艺，对产品的片重差异、含量均匀性均有影响。故将其定位关键工艺步骤。验证编号：02-GY-1605-F-01页号：共12页第3页编号：ZYYY-SMP06009-44.2.1.2.4.总混步骤是使物料混合均匀的关键步骤，对最终产品的含量均匀度、含量以及溶出度均有影响，直接影响最终产品质量，故将其定位关键工艺步骤。4.2.1.2.5.压片步骤对产品质量影响较大，直接影响产品的片重差异、硬度、脆碎度以及溶出度等，故将其定位关键工艺步骤。4.2.1.2.6.薄膜包衣步骤影响成品包衣外观等质量属性，也影响产品效期内的水分及有关物质等检测项，故定位关键4.2.1.2.7.铝塑内包装对效期内产品质量和稳定性有直接影响，故将其定位关键工艺步骤。4.2.1.3.评估结果：盐酸环丙沙星片（0.25g）生产工艺步骤中制粒、总混、压片、包衣、铝塑内包装为关键工艺步骤。验证编号：02-GY-1605-F-01页号：共12页第4页编号：ZYYY-SMP06009-44.2.2.关键质量属性及关键工艺参数：根据盐酸环丙沙星片（0.25g）成品质量标准（编号：ZYYY-SMP06222）规定的质量标准，通过鱼骨图分析可以得出关键的质量属性和工艺参数，具体如下：验证编号：02-GY-1605-F-01页号：共12页第5页所影响的成品关键质量属性生产工艺步骤中间产品关键质量属性/控制参数原辅料核重预混合制湿颗粒干燥整粒压片制粒干燥时间、温度制软才时间混粉物理特性最终影响项目：A、B、C、D影响后续成品质量：C、E预混合时间影响后续成品质量：C、D混合时间、转速影响最终产品质量属性：C、D压片工艺参数：性状、片重差异/平均片重、硬度、溶出度、压片速度影响成品质量：A、C、D、F成品关键质量属性：A：性状B：有关物质C：片重/重量差异D：含量/含量均匀度E：水分F：溶出度G：微生物H：贮藏总混筛网目数影响后续成品质量：C、D、F热封温度铝塑包装影响成品最终质量：密封性影响产品效期内的稳定性、H包衣影响成品质量：A、C、D、F外观、进风温度、出风温度ZYYY-SMP06009-4验证编号：02-GY-1605-F-01页号：共12页第6页4.2.3.评估结果：通过上述评估，可以看出关键工艺步骤及其中间产品关键质量属性/控制参数所影响的成品关键质量属性，汇总如下：工艺关键工艺步骤中间产品关键质量属性/控制参数所影响的成品关键质量属性盐酸环丙沙星片（0.25g）生产工艺制粒制湿颗粒制软材时间片重/重量差异、含量/含量均匀度、溶出度干燥干燥时间、温度片重/重量差异、水分整粒筛网目数片重/重量差异、含量/含量均匀度总混混合时间、转速片重/重量差异、含量/含量均匀度压片片重差异、硬度、溶出度、压片速度性状、片重/重量差异、含量/含量均匀度、溶出度包衣外观、出风温度性状、片重/重量差异、含量/含量均匀度、溶出度铝塑内包装热封温度产品效期内的稳定性、贮藏所以盐酸环丙沙星片（0.25g）工艺根据上述表格中涉及到的关键质量属性，关键工艺步骤，关键工艺参数进行验证。5.验证范围：离开以下范围验证无效5.1.盐酸环丙沙星片0.25g产品使用的所有原辅料均由审计合格的供应商提供，且质量检验均符合公司标准。5.2.1.依据片剂原辅料处理工序标准操作规程（编号：ZYYY-SOP02001）进行操作。5.2.2.依据片剂制粒工序标准操作规程（编号：ZYYY-SOP02002）进行操作。5.2.3.依据片剂压片工序标准操作规程（编号：ZYYY-SOP02003）进行操作。5.2.4.依据片剂包衣工序标准操作规程（编号：ZYYY-SOP02004）进行操作。5.2.5.依据已批准的铝塑内包工序标准操作规程（编号：ZYYY-SOP02006）进行操作。5.2.6.生产完成后按岗位清洁标准规程进行清洁。5.3.依据取样、分样操作规程（编号：ZYYY-SOP06002）进行取样。5.4.按照微生物限度检查标准操作规程（编号：ZYYY-SOP06017）进行检测。5.5.按照质量风险标准管理规程（编号：ZYYY-SMP06025）进行风险评估。5.6.成品按照盐酸环丙沙星片0.25g检验标准操作规程（ZYYY-SOP06222）进行检测。6.验证前提6.1.在所有批次的生产过程中，没有工艺和设备的变更，环境控制符合规定。6.2.生产过程中所有设备安装和运行确认的有效期均在验证的有效期之内。（验证文件编号：02-SB-1301-B-01）ZYYY-SMP06009-46.3.厂房空气净化系统均经过验证。（验证名称：二车间片剂楼二层空气净化系统（60机组）回顾性验证编号：04-KT-009-01）净化环境符合生产要求6.4.纯化水系统编号091004P001经过验证（确认）满足生产需求。（验证名称：二车间FSG0.5-2型纯化水制备系统再验证编号：04-CS-002-1）6.5.生产过程中的仪器仪表经过校验且校验的有效期均在验证的有效期内。6.6.药品检验方法与检验效果经过验证且在验证的有效期之内。6.7.与本次验证相关的人员经过培训且培训合格。（试卷、签到表见附件1）7.相关生产设备与文件7.1.相关文件文件名称文件编号存放地点片剂原辅料处理岗标准操作规程ZYYY-SOP02001制剂组片剂制粒岗标准操作规程ZYYY-SOP02002片剂压片岗标准操作规程ZYYY-SOP02003铝塑内包岗标准操作规程ZYYY-SOP02006原辅料岗清场标准操作规程ZYYY-SOP02041颗粒岗清场标准操作规程ZYYY-SOP02042压片岗清场标准操作规程ZYYY-SOP02043包衣岗清场标准操作规程ZYYY-SOP02044铝塑岗清场标准操作规程ZYYY-SOP02045原辅料岗设备维护、维修标准操作规程ZYYY-SOP02071颗粒岗设备维护、维修标准操作规程ZYYY-SOP02072压片岗设备、维护、维修标准操作规程ZYYY-SOP02073包衣岗设备、维护、维修标准操作规程ZYYY-SOP02074铝塑岗设备维护、维修标准操作规程ZYYY-SOP02075METTLERAE100与METTLERAE200电子天平使用维护维修标准操作规程ZYYY-SOP06042质量部LRH-150-II生化培养箱使用维护维修标准操作规程ZYYY-SOP06043SHP-250B型生化培养箱使用维护维修标准操作规程ZYYY-SOP06045YXQ-LS-50SII型全自动立式压力蒸汽灭菌器使用维护维修标准操作规程ZYYY-SOP06046ZRS-8G型智能溶出试验仪使用维护维修标准操作规程ZYYY-SOP06051RCZ-8A型智能溶出试验仪使用维护维修标准标准规程ZYYY-SOP06054Agilent1200型高效液相色谱仪使用维护维修标准操作规程ZYYY-SOP06062METTLERTOLEDOAL204电子天平使用维护维修标准操作规程ZYYY-SOP06071验证编号：02-GY-1605-F-01页号：共12页第7页ZYYY-SMP06009-47.2.相关生产设备操作间名称房间编号洁净级别设备名称编号设备型号材质数量生产能力设备确认编号粉碎室02-2012D级万能粉碎机111001PO0730BIVBX不锈钢1200kg/h——颗粒一室02-2014D级湿法制粒机120204P002HLSG220D不锈钢1220kg/hHLSG220D湿法制粒机、FG120立式沸腾干燥机、FL120立式沸腾干燥机、FZ400方锥混合机、GZPL40高速压片机设备确认02-SB-1301-F、B-01摇摆制粒机111029P041YK-160A不锈钢160kg/h立式沸腾床120203P002FG120不锈钢1200kg/h颗粒二室02-2015D级湿法制粒机120204P005HLSG220D不锈钢1220kg/h摇摆制粒机111029P002YK-160B不锈钢160kg/h立式沸腾床120204P001FL120不锈钢1200kg/h总混室02-2019D级方锥混合机120202P015FZ400不锈钢11000L压片一室02-2021D级压片机120205P018PL40不锈钢114万片/h压片二室02-2023D级压片机120205P016PL40-CA不锈钢114万片/h铝塑内包室02-2038D级铝塑包装机140102P008DPH