个体化治疗与UGT1A1解读

UGT1A1基因与个体化治疗转移性结直肠癌诊疗的近期进展近年来靶向药物的出现使得转移性结直肠癌的治疗药物变得丰富FOLFOX及FOLFIRI化疗方案仍然是治疗的基石–在单药或联合化疗中卡培他滨可替代静脉应用5FU总体上，缓解率、PFS及OS得到改善近期单克隆抗体的疗效在较早阶段治疗中被验证生物标记物与药物基因组学特征的发展使得“个体化”治疗成为可能结肠癌的治疗药物5FU/LV-推注-连续输注卡培他滨优福定/LV伊立替康奥沙利铂贝伐珠单抗西妥昔单抗帕尼单抗瑞戈非尼……..DPDUGT1A1KRAS近十年来总生存获益逐步改善20.621.320.319.517.414.814.112.60510152025Saltz,NEJM20005-FU推注Douillard,Lancet20005-FU静滴Saltz,NEJM2000IFLDouillard,Lancet2000FOLFIRIGoldberg,JCO2004FOLFOXHurwitz,NEJM2004IFL+贝伐珠单抗Tournigand,JCO2004FOLFIRI后序贯FOLFOXDouillard,JCO2009FOLFOX+帕尼单抗VanCutsem,NEJM2009FOLFIRI+西妥昔单抗OS(月)SaltzJCO2008FOLFOX+贝伐珠单抗23.923.5转移性结直肠癌的化疗基石FOLFOX或FOLFIRI?口服或静脉氟尿嘧啶类?我们有可能进一步提高疗效吗?进一步提高疗效之——同时联合三种有效药物：FOLFOXIRI?.FalconeAetal.JCO2007;25:1670-1676©2007byAmericanSocietyofClinicalOncology三药化疗方案FOLFOXIRI治疗mCRC.FalconeAetal.JCO2007;25:1670-1676©2007byAmericanSocietyofClinicalOncologyFOLFOXIRIvsFOLFIRI一线治疗mCRC的疗效缓解率:FOLFOXIRI:66%FOLFIRI:41%R0切除率(仅肝转移.):FOLFOXIRI:36%FOLFIRI:12%荟萃分析：FOLFOXIRI(三药联合)进一步提高疗效MontagnaniF,etal.ColorectalDisease2011;13:846-854.PFS研究权重HR(95%CI)Souglakos(2006)52%0.83(0.64-1.09)Falcone(2007)48%0.63(0.47-0.81)荟萃分析100%0.72(0.60-0.88)总体效应Z检验=3.31；P0.01Cochran’sQ检验=2.05；P=0.15；I2=51%OS研究权重HR(95%CI)Souglakos(2006)41%0.72(0.49-1.09)Falcone(2007)59%0.70(0.50-0.96)荟萃分析100%0.71(0.55-0.91)总体效应Z检验=2.66；P0.01Cochran’sQ检验=0.03；P=0.87；I2=0%0.50HR0.50HR缓解研究FOLFOXIRIFOLFIRI权重OR(95%CI)Souglakos(2006)59/13749/14662%1.5(0.92-2.42)Falcone(2007)73/12241/12238%2.94(1.75-4.96)荟萃分析132/25990/268100%2.05(1.44-2.91)总体效应Z检验=3.99；P0.01Cochran’sQ检验=3.48；P=0.06；I2=0%R0切除研究FOLFOXIRIFOLFIRI权重OR(95%CI)Souglakos(2006)12/1375/14643%2.71(0.93-7.9)Falcone(2007)18/1227/12257%2.84(1.14-7.08)荟萃分析30/25912/268100%2.79(1.39-5.58)总体效应Z检验=2.89；P0.01Cochran’sQ检验=0；P=0.95；I2=0%0.1110OR(log)OR(log)0.1110但FOLFOXIRI(三药联合)的代价是毒性的增加MontagnaniF,etal.ColorectalDisease2011;13:846-854.毒性OR95%CIP中性粒细胞减少2.341.49-3.440.001贫血1.360.96-1.930.083血小板减少2.441.56-3.810.001恶心/呕吐1.561.17-2.070.002腹泻2.331.61-3.370.001神经毒性19.9611.32-35.160.001疲乏1.210.85-1.730.276发热性中性粒细胞减少1.540.74-3.220.2513/4级毒性OR95%CIP中性粒细胞减少1.851.28-2.670.001贫血3.310.88-12.380.076血小板减少0.770.24-2.480.665恶心/呕吐2.681.21-5.930.015腹泻2.541.58-4.090.001神经毒性14.661.91-112.380.01疲乏1.380.61-3.110.435进一步提高疗效之——提高现有标准化疗方案的剂量？比较标准两药与三种强化化疗方案治疗不可切除的结直肠癌肝转移患者的一项随机II期研究RivoireM,etal.2008ASCOAbstract4075.主要入组条件：•未经治疗的潜在可切肝转移(II类)或•无肝外转移病灶的不可切除肝转移患者(除1-3个可切除肺转移外)•N=125A组：FOLFIRIB组：FOLFOXC组：FOLFIRI-HD(260mg/m2)D组：FOLFOX-HD(130mg/m2)E组：FOLFIRINOX(IR180mg/m2+OX85mg/m2Rn=30n=32n=30n=30•主要终点：第4周时的ORR•次要终点：安全性、R0切除、最佳RR、PFS、OSMETHEP基线特征分布均衡比较标准两药与三种强化化疗方案治疗不可切除的结直肠癌肝转移患者的一项随机II期研究RivoireM,etal.2008ASCOAbstract4075.第4周期时的3/4级毒性A+BCDEFOLFIRIFOLFOXFOLFIRIHDFOLFOXHDFOLFIRI-NOX中性粒细胞减少(%)24191023腹泻(%)06323口腔炎(%)0307呕吐(%)7903神经毒性(%)001033/4级不良事件发生率比较标准两药与三种强化化疗方案治疗不可切除的结直肠癌肝转移患者的一项随机II期研究研究结论：对于结直肠癌肝转移患者，强化化疗方案对早期RR有改善，且毒性可接受435050520102030405060A+BCDE第4周时的ORR(%)主要终点：第4周时的ORR二次切除率37%二次切除率36%RivoireM,etal.2008ASCOAbstract4075.HebbarM,etal.JCancerResClinOncol2009;135:749-752.在UGT1A1基因检测指导下，是否有可能真的实现通过增加伊立替康的剂量来获得更好的疗效？伊立替康与UGT1A1伊立替康为前体药物，在体内经过CES转化为活性代谢物SN-38，其活性较伊立替康强100-1000倍SN-38经肝脏UGT1A灭活，生成无活性代谢产物SN-38G产葡糖醛酸糖苷酶菌能在肠道逆转该反应，重新活化SN-38并引起剂量限制性毒性—腹泻vanderBolJM,etal.ClinCancerRes2010;16(2):736-742.APC=7-乙基-10-[4-N-(5-氨基戊酸)-1-哌啶基]-羰基氧喜树碱NPC=7-乙基-10-(4-氨基-1-哌啶基)-羰基氧喜树碱SN-38=7-乙基-10-羟基喜树碱SN-38G=葡萄糖醛酸化SN-38M4=伊立替康第四种未明确代谢产物CES=羧酸酯酶CYP3A=细胞色素P4503A亚型(3A4/3A5)UGT1A=尿苷二磷酸葡醛酰转移酶伊立替康SN-38SN-38GM4APCNPCCESUGT1ACESCYP3AUGT1A1*286/6基因型最有利于伊立替康的治疗(欧洲研究)UGT1A1*28基因亚型(白种人研究)6/6(n=91)6/7(n=98)7/7(n=25)P中位生存期(年)2.42.01.60.0083/4级血液学毒性(%)7.710.248.00.001中位至毒性发生时间(周)5.93.22.10.016因毒性住院(%)14.425.345.80.001短期死亡(%)2.95.212.80.027*该研究中伊立替康为小剂量给药ShulmanK,etal.Cancer2011DOI:10.1002/cncr.25735.UGT1A1*286/6基因型最有利于伊立替康的治疗(亚洲研究)基因型分类2~4度迟发性腹泻3~4度迟发性腹泻例数/总数%P1例数/总数%P1野生型11/5819.0%0.0034/586.9%0.025单位点变异27/6541.5%12/6518.5%两位点变异15/2951.7%8/2927.6%基因型分类3~4度中性粒细胞减少4度中性粒细胞减少例数/总数%P1例数/总数%P1野生型10/5817.2%0.0213/585.2%0.324单位点变异26/6540.7%6/659.2%两位点变异8/2927.6%13/2913.8%王岩等.中华肿瘤杂志2007;29(12):913-918.UGT1A1基因表型与伊立替康治疗后的OS(亚洲研究)ChanJ,etal.2011ASCOGIAbstract412.1.00.90.90.90.90.901002003004005006007008009001000无中性粒细胞减少的生存率时间(天)野生型杂合子型*28纯合子型*28Kaplan-MeierLogRank检验P=0.002杂合型*28+野生型vs.纯合子型*28Cox比例HR△=3.05(95%CI1.55-5.99)P=0.001△经年龄、性别和伊立替康治疗疗程调整基因指导下伊立替康治疗癌症患者的剂量发现研究UGT1A1*28和/或*6多态性药代动力学参数SN-380-24h(ng×h/mL)SN-38G0-24h(ng×h/mL)AUC比值(SN-38G/SN-38)野生型6/6(n=41)2641141266.8667.55.032.25杂合子型6/7(n=16)279.6152.0820.7378.73.251.32纯合子型7/7(n=16)509.8261.8849.0561.91.851.13Cochrane-ArmitageTrendtest0.0010.0010.001Levene’stest0.0010.3100.013SatohT,etal.CancerSci2011;102:1868-1873.中国人UGT1A1*286/6基因型携带率高于白种人王岩等.中华肿瘤杂志2007;29(12):913-918.45.2%46.8%8.0%72.9%22.8%4.3%0%20%40%60%80%TA6/6TA6/7TA7/7白种人(n=62)中国人(n=70)患者伊立替康治疗后迟发性腹泻发生率：中国vs.欧美LiuCY,etal.Cancer2008;112:1932-1940.王岩等.中华肿瘤杂志2007;29(12):913-918.KohneCH,etal.JClinOncol2005;23:4856-4865.DouillardJY,etal.Lancet2000;35:1041-1047.5.7%10.2%29.0%44.4%0%20%40%60%80%100%Wang(n=70)Liu(n=128)E40986(n=213)V303(n=145)3/4级腹泻发生率中国人的数据欧美人的数据InnocentiFetal.JCO2004;22:1382-138