UGT1A1检测指导下的肠癌个体化治疗

开普拓®UGT1A1检测指导下的个体化治疗2目录开普拓®UGT1A1检测指导下的晚期结直肠癌个体化治疗开普拓®UGT1A1在小细胞肺癌中的应用3UGT1A1的定义尿苷二磷酸葡糖醛酰转移酶（UGTs)是一大类能催化葡萄糖醛酸与亲核底物结合的膜结合酶，主要存在于肝脏人类的UGTs被分为UGT1，UGT2两个家族UGT1的基因至少包括13个亚型：UGT1A1，UGT1A2直到UGT1A12UGT1A1是伊立替康代谢中的关键酶。4UGT1A1在伊立替康的代谢中扮演重要角色411.KRISTINEK,etal.AmJHealth-SystPharm2006;63:2211-22175UGT1A1在伊立替康代谢中的作用UGT1A1位于肝细胞中，参与多种物质的葡萄糖醛基化，这一结合反应的目的在于增加底物的水溶性，增加从胆汁和尿液中的排泄量，达到物质代谢、解毒的目的伊立替康主要在肝脏内由羧酸酯酶代谢转化成活性代谢产物SN-38。然后SN-38被UGT1A1结合而形成一种葡萄糖醛酸代谢产物（SN-38葡萄糖醛酸，SN-38G）（羧酸酯酶）6UGT1A1基因型对预测伊立替康治疗后不良反应具有重要价值GroupPrevalenceRiskofToxicityAllPatients-----9.5%PatientsThatAre7/710%50%PatientsThatAre6/740%12.5%PatientsThatAre6/650%0%10.Federico,etal.JOURNALOFCLINICALONCOLOGY2004:22(8):1382-13887UGT1A1基因型与酶活性的关系•UGT1A1启动子不同基因型对人肝脏中微粒体中E3G（葡萄糖醛酸雌二醇）的影响.•Iyer等发现SN-38葡萄糖醛酸化效率在基因型为纯合子7/7和杂合子6/7时比野生的基因型6/6明显降低，各种亚型的活性最大与最小的相差17倍。oestradiol-3-glucuronide:(E3G)Pharmacogenetics.2000Nov;10(8):727-39.UGT1A1启动子的不同变异型来自先天遗传，并非患有结直肠癌后所产生的突变。8UGT1A1基因型与伊立替康副反应的关系突变型UGT1A1*28的杂合子（6/7）比野生型（6/6）对SN-38的葡萄糖醛苷化代谢活性稍低，而UGT1A1*28的突变纯合子（7/7）对SN-38的代谢活性则仅是野生型的35％，从而更容易产生毒副作用。野生型UGT1A1（6/6）在接受伊立替康治疗时产生毒副作用风险较低（但也有可能），而UGT1A1*28突变型杂合子（6/7）产生毒副作用的几率约为12.5％，突变型纯合子（7/7）则有50％产生毒副作用的可能性1。1.InnocentiFetal.JClinOncol.2004;22:1382-8.2.Zhe-YiHuetal.EurJCancer.2010Mar22.[Epubaheadofprint].9荟萃分析：UGT1A1与不同剂量伊立替康治疗的副反应UGT1A1*28与腹泻的发生率的关系•在高加索及亚洲人群中都有相关性•在中高剂量组相关性明显(125mg/m2)Zhe-YiHuetal.EurJCancer.2010Mar22.[Epubaheadofprint].10UGT1A1基因型的检测对野生型患者用药有何优化作用2011年在JCO杂志上发表了一篇根据UGT1A1基因型研究伊立替康耐受剂量的文章，提出完全野生型的患者（6/6）其常规的180mg/m2的剂量可能不够，需要加量。这也属于肿瘤的个体化治疗的部分*。因此，从长远来看UGT1A1基因型的检测还可以在野生型患者中进一步优化开普拓的使用剂量。*GiuseppeToffoli,JClinOncol.2010;2:866-871.11FDA已推荐检测该基因型，但非强制检测。目前的开普拓中文说明书没有谈到是否推荐检测，但是今年下半年度新版说明书即将添加有关UGT1A1酶的注意事项。根据基因型调整剂量的表述为：具有UGT1A1*28纯合子的患者在伊立替康初次给药时应给予常规剂量并监测血液毒性。之前治疗时发生较严重血液毒性的患者应该考虑降低伊立替康的初次给药剂量。但是，在这一患者群中具体应该使用多少的初始剂量并未明确，后续剂量的调整应当基于具体患者对治疗的耐受情况(相关的临床研究正在进行中）。以上表述说明，即便基因型为7/7的患者也并非开普拓的绝对禁忌，而且首剂不需减量；是否减量应在临床耐受性的基础上进行考量。UGT1A1基因型的检测在说明书的说明12在中国人群检测UGT1A1的意义回答以下问题中国人群中6/7，7/7的基因多态性分布实际发生率如何?中国人群中伊立体康剂量与副反应之间确定的关系?6/6或6/7患者的剂量是否足够?如何优化？中国南方及北方人群在基因上是否存在差异?中国少数民族人群中的基因型如何分布？探索方向疗效观察个体化vs.标准化?基因检测指导下的个体化治疗?联合靶向后的药物剂量副作用处理个体化vs标准化预防：腹泻：调整肠道菌群？骨髓抑制：预防性G-CSF？13小结UGT1A1是伊立替康代谢中的关键酶野生型UGT1A1*28（6/6）在接受伊立替康治疗时产生毒副作用风险较低，而突变型杂合子（6/7）产生毒副作用的几率约为12.5％，突变型纯合子（7/7）则有50％产生毒副作用的可能性现有研究发现中国人野生型UGT1A1*28（6/6）携带率明显高于白种人（约占70%），是国人迟发性腹泻发生率低耐受好的主要原因目前还缺乏大规模的国人基因多态分布数据，UGT1A1检测为临床医生提供了优化药物剂量、管理不良反应、进行个体化治疗的工具141.随着当前CRC等肿瘤的治疗进入到以单抗和TKI类药物为代表的个体化治疗的时代，个体化治疗的概念已经深入人心。UGT1A1基因型检测第一个在化疗药物中开展个体化治疗符合时代的需要2.帮助临床医生监测管理不良反应，增强用药信心，积累合理用药经验3.在基因检测的前提下探索优化MCRC患者伊立替康的治疗剂量开展UGT1A1基因型检测的背景及优势15目录开普拓®UGT1A1检测指导下的晚期结直肠癌个体化治疗开普拓®UGT1A1在小细胞肺癌中的应用16肺癌治疗原则肺癌类型治疗方法NSCLCⅠAⅠB-ⅢⅢA-ⅢBⅣ手术为主手术+辅助化疗联合放化疗化疗为主SCLC局限期T1-2,N0局限期T1-2,N0以外的局限期广泛期手术+辅助化疗联合放化疗化疗为主(+局部放疗)循证医学指导下的多学科综合治疗17NCCN指南肺癌化疗方案（2005年第二版）进展期：DDP75mg/m2D1，VP16:100mg/m2D1,2,3×4-6个疗程CARB:AUC6，VP16:100mg/m2D1,2,3×4-6个疗程CPT-11:60mg/m2D1,8,15，DDP:60mg/m2D1二线化疗临床研究建议复发＜2-3moPS0-2:异环磷酰胺,紫杉醇,多西紫杉,吉西他滨.复发＞2-3mo至6mo:VP16,伊立替康,CAV,吉西他滨,taxane,口服VP16,去甲长春花碱.复发＞6mo:原始方案.18有效率新患者既往曾接受过化疗的患者紫杉醇52％29％泰素帝25％13％拓扑替肯27％10％健择27％－－诺威本27％16％开普拓50％41％孙燕主编.内科肿瘤学.人民卫生出版社.2001,3,663新药对SCLC的疗效治疗广泛性小细胞肺癌伊立替康+顺铂vs.依托泊苷+顺铂K.NODAetal.日本临床肿瘤协会JCOG951120NodaK,etal.NEngJMed.2002;346(2):85-91CPT-11一线治疗SCLC研究日本JCOG951121IPEPP值有效率（％）84.467.50.02中位生存时间（月）12.89.40.002中位无进展生存时间（月）6.94.80.0031年生存率（％）58.437.72年生存率（％）19.55.2NodaK,etal.NEngJMed.2002;346(2):85-91CPT-11+DDP方案疗效显著优于VP16+DDP22100806040200CPT-11+DDPVP16+DDPP=0.002月数总生存率（％）012243660CPT-11+DDP方案总生存(OS)率显著优于VP16+DDPNodaK,etal.NEngJMed.2002;346(2):85-9123P=0.003CPT-11+DDPVP16+DDP100806040200012243660月数无进展生存率（％）CPT-11+DDP方案无进展生存(PFS)率显著优于VP16+DDPNodaK,etal.NEngJMed.2002;346(2):85-912465.3%92.2%5.3%18.3%16.0%0.0%13.3%6.5%0%20%40%60%80%100%中性粒细胞减少（3/4级）血小板减少（3/4级）腹泻（3/4级）恶心、呕吐（3/4级）发病率（％）CPT-11+DDP方案安全性良好CPT-11+DDPVP16+DDPNodaK,etal.NEngJMed.2002;346(2):85-9125Irinotecan+cisplatinvsetoposide+cisplatin治疗ED-SCLC的比较研究——Ⅲ期临床试验CPT-11＋DDPVP-16＋DDP患者例数216106给药方案CPT-11：65mg/m2,第1,8天DDP：30mg/m2,第1,8天每21天一个疗程，共4个疗程VP-16：120mg/m2,第1,2,3天DDP：60mg/m2,第1天每21天一个疗程，共4个疗程HannaNHetalASCO2005;LBA700426CPT-11/PvsEP治疗ED-SCLC的比较研究——试验结果CPT-11＋DDPVP-16＋DDP有效率（％）4843.6中位生存时间（月）9.310.2中位无进展生存时间（月）4.14.61年生存率（％）3536.1HannaNHetalASCO2005;LBA7004ITT治疗人群27CPT-11/PvsEP治疗ED-SCLC的比较研究——毒性反应3-4级毒性反应（％）CPT-11＋DDPVP-16＋DDPP值中性粒细胞减少36860.0001中性粒细胞减少性发热4100.0577贫血5110.0268血小板减少4190.0001腹泻2100.0001HannaNHetalASCO2005;LBA700428随后的完全重复性方案对比了EP和IP，未能证明IP在生存期上的优势29与JCOG试验剂量比较HannaASCOCPT-11：65mg/m2,第1,8天DDP：30mg/m2,第1,8天每21天一个疗程，共4个疗程合计：CPT-11:65*2*4=520mg/m2CDDP:30*2*4=240mg/m2VP-16：120mg/m2,第1,2,3天DDP：60mg/m2,第1天每21天一个疗程，共4个疗程合计：VP-16:120*3*4=1440mg/m2CDDP:60*4=240mg/m2JCOG9511CPT-11：60mg/m2,第1,8,15天DDP：60mg/m2,第1天每4周一个疗程，共4个疗程合计：CPT-11:60*3*4=720mg/m2CDDP:60*4=240mg/m2VP-16：100mg/m2,第1,2,3天DDP：80mg/m2,第1天每4周一个疗程，共4个疗程合计：VP-16:100*3*4=1200mg/m2CDDP:80*4=320mg/m230UGT1A1：UDT葡萄糖苷酸转移酶1A1，伊立替康代谢失活的催化酶，亚裔其编码区突变比白种人多。UGT1A1多态性日本和北美人群基因组差别疗效的差异？31SWOG和JCOG共识：JCOG9511由于提前终止入组使得样本量太小（n=154）导致过高估计了疗效患者特点两组分配不均衡，如较少PS2患者、较多女性、较少脑转移者分入PI组药物遗传学种属间的