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-1-化学药品与弹性体密封件相容性研究技术指导原则（征求意见稿）2016年12月-2-化学药品与弹性体密封件相容性研究技术指导原则1、概述本指导原则所述的弹性体密封件是指药品包装系统中直接接触药品的橡胶密封件、热塑性弹性体（ThermoplasticElastomer,TPE）密封件的总和（以下简称密封件）。作为包装组件，密封件一方面应满足包装系统对密封性的要求，为药品提供保护并符合包装预期的使用功能；另一方面还应与药品具有良好的相容性，即不可引入存在安全性风险的浸出物，或浸出物水平符合安全性要求；且不会因为吸附药品中的有效成分或功能性辅料，影响药品的质量、疗效和安全性。本指导原则沿用和参考了国家食品药品监督管理总局发布的《化学药品注射剂与塑料包装材料相容性研究技术指导原则（试行）》和《化学药品注射剂与玻璃包装容器相容性研究技术指导原则（试行）》的思路，借鉴了欧盟EMA、美国FDA、美国药典（USP）通则381/1663/1664等相关指导原则、标准及有关专著，重点阐述药品与密封件的相容性，旨在指导药品生产企业系统、规范地进行密封件与药品的相容性研究。药品生产企业应根据药品的剂型、给药途径的风险程度及其与密封件发生相互作用的可能性，评估可能的安全性风险并进行相应的相容性研究。本指导原则在附件1中列出了部分密封件配方中常用的弹性体及添加剂品种清单，在附件2中列出了密封件慎用的添加剂品种清单。目的是提醒密封件生产企业和药品生产企业予以足够的重视。密封件生产企业在密封件的生产过程中尽量避免使用慎用清单的添加剂，药品生产企业在密封件的选择及相容性研究中重点关注慎用清单所列添加剂可能引入的安全性风险。本指导原则的起草是基于现行法规和标准体系，以及对该问题的当前认知，其他方法如经验证科学合理也可采用。同时，随着相关法规的不断完善以及药物研究技术要求的提高，本指导原则将不断修订并完善。2、密封件2.1密封件的分类及用途2.1.1橡胶类密封件橡胶是一类线型柔性高分子聚合物；其分子链柔性好，在外力的作用下可产生-3-较大形变，除去外力后能迅速恢复原状；橡胶的特点是在很宽的温度范围内具有优异的弹性，所以又称弹性体。按其来源橡胶可分为天然橡胶和合成橡胶两大类，天然橡胶不在本文讨论之列，本文只讨论合成橡胶。药品包装常用的橡胶材料按照聚合反应所用的单体的不同，可以分为：聚异戊二烯橡胶、丁基橡胶、卤化丁基橡胶、硅橡胶、乙丙橡胶类；按照橡胶组件的结构和加工工艺，可分为：涂层密封件、非涂层密封件；涂层密封件包括覆膜、涂膜和镀膜等。2.1.2热塑性弹性体密封件热塑性弹性体是由结成疏松化学交联网络的大分子组成；在特定温度下，其材料的软硬程度和形变难易取决于其物理内聚力。大多数普通热塑性弹性体材料在常温下柔软而易于变形，所以其又被称为类橡胶材料。热塑性弹性体是具有类似于弹性体材料特性的热塑性塑料，在常温下显示橡胶的高弹性，在高温下又能塑化成型的高分子材料，这种特性取决于材料特定的分子结构。热塑性弹性体与弹性体的主要差别在于前者加热时可以熔融，即能够可逆地改变其力学状态，从而使一些在传统弹性体材料加工过程中不能使用的加工工艺可以在热塑性弹性体加工中得到应用。热塑性弹性体按照制备方法分为共聚型（化学合成型）热塑性弹性体和共混型（橡胶共混型）热塑性弹性体。按照化学结构可分为苯乙烯系嵌段共聚类（Styreneicblockcopolymers,SBCs）、聚氨酯类（Thermoplasticpolyurethanes,TPU）、聚酯类（Thermoplasticpolyethyleneelastomer,TPEE）、聚酰胺类（ThermoplasticPolyamideelastomer,TPAE）和聚烯烃类（Thermoplasticpolyolefin,TPO）等。2.1.3药品包装用密封件按照药品的剂型及给药途径，密封件可分为：注射剂用密封件、吸入制剂用密封件、液体制剂用密封件，其他密封件等。注射剂用密封件有：注射液用卤化丁基橡胶塞，注射用无菌粉末卤化丁基橡胶塞，注射用冷冻干燥用卤化丁基橡胶塞，药用合成聚异戊二烯片，预灌封注射器组合件中的橡胶活塞，预灌封注射器用氯（溴）化丁基橡胶活塞，预灌封注射器用聚异戊二烯橡胶针头护帽，笔式注射器用氯（溴）化丁基橡胶活塞和垫片。吸入制剂用密封件如气雾剂阀的内、外密封圈，其材料主要为三元乙丙橡胶（Ethylenepropylenedienemonomer,EPDM）。-4-其他液体制剂用密封件有硅橡胶垫片等。2.2密封件配合（方）与加工工艺2.2.1橡胶密封件通常情况下，橡胶生产企业是根据成品的性能要求，考虑加工工艺和成本等因素，选择确定橡胶材料和各种配合剂的类型及其用量。2.2.1.1橡胶的配合体系一个完整的橡胶配合体系包括生胶体系、硫化体系、填充增强体系、软化增塑体系和防护体系，有时还包括其他配合体系。1）生胶体系：称之为母体材料或基体材料；是用化学合成的方法制得的未经过任何加工的高分子弹性体。如，异戊橡胶，丁基橡胶，乙丙橡胶等。2）硫化体系：其与橡胶大分子起化学作用，使橡胶线型大分子交联形成空间网状结构，提高橡胶的性能及稳定形态。硫化体系包括硫化剂、硫化促进剂和硫化活性剂。①硫化剂：是指在一定条件下能使橡胶发生交联的物质。目前使用的硫化剂有硫磺、含硫化合物、过氧化物、醌类化合物、胺类化合物、酚醛树脂和金属化合物等。②硫化促进剂：是指能加快硫化速率、缩短硫化时间的物质，简称促进剂。使用促进剂可减少硫化剂的用量，或降低硫化温度，并可提高硫化胶的物理机械性能。常用的促进剂按其化学结构分为噻唑类、秋兰姆类、亚磺酰胺类、胍类、二硫代氨基甲酸盐类、醛胺类、黄原酸盐类和硫脲类。③硫化活性剂：是指能增加促进剂活性，从而减少促进剂用量或缩短硫化时间，改善硫化胶性能的物质，简称活性剂。活性剂多为金属氧化物，常用的有氧化锌等。3）填充增强体系：包括增强剂和填充剂，它们可以提高橡胶的力学性能，改善加工工艺性能，降低成本。增强剂是指可提高橡胶物理机械性能的物质，橡胶工业常用的增强剂主要有炭黑、白炭黑（二氧化硅）和其他矿物填料。填充剂是指在胶料中主要起增加容积作用的物质，橡胶制品中常用的填充剂主要有碳酸钙、陶土（二氧化硅、三氧化二铝、三氧化二铁、氧化钙、氧化镁等）、高岭土（水合硅酸铝）、滑石粉（碳酸镁）等。4）软化增塑体系：是一类分子量较低的化合物，其能够降低橡胶制品的硬度-5-和混炼胶的粘度，改善加工工艺性能。增塑剂按其来源不同可分为石油系增塑剂、煤焦油系增塑剂、松油系增塑剂、脂肪系增塑剂和合成系增塑剂。5）防护体系：是指能防止和延缓橡胶老化，提高橡胶制品使用寿命的化学物质；也称为防老剂。根据其作用可分为抗氧化剂、抗臭氧剂、有害金属离子作用抑制剂、抗疲劳老化防紫外线辐射防老化剂。主要有胺类和酚类等防老剂。6）其他配合体系：主要是指一些特殊的配合体系，如阻燃、导电、磁性、着色（氧化铁、钛白粉、天然气炭黑）、发泡、香味等配合体系。2.2.1.2橡胶的加工工艺橡胶制品的制备过程一般包括塑炼、混炼、压延、压出、成型、硫化等加工工艺。1）塑炼：是指使生胶由弹性状态转变为具有可塑性状态的工艺过程。2）混炼：是指将各种配合剂混入生胶中制成质量均匀的混炼胶的过程。3）压延：是指利用压延机辊筒之间的挤压力作用，使物料发生塑性流动变形，最终制成具有一定断面尺寸规格和规定断面几何形状的片状材料或薄膜状材料；或者将聚合物材料覆盖并附着于纺织物表明，制成具有一定断面厚度和断面几何形状要求的复合材料。4）压出：是指胶料在压出机机筒和螺杆间的挤压作用下，连续地通过一定形状的口型，制成各种复杂断面形状的半成品的工艺过程。5）成型：是指把构成制品的各部件，通过粘贴、压合等方法组合成具有一定形状的整体的过程。6）硫化：是指胶料在一定的压力和温度下，橡胶大分子由线型结构变成网状结构的交联过程。硫化后的橡胶由塑性的混炼胶变为高弹性的或硬质的交联橡胶，从而获得更完善的物理机械性能和化学性能，提高和拓宽了橡胶材料的使用价值和应用范围。硫化方法主要有冷硫化、室温硫化和热硫化。2.2.1.3典型密封件-橡胶塞的制造过程1）原材料配合工序：按照生产配方，对各种物料进行称量；2）混炼工序：将称量好的橡胶和各种助剂在密闭式炼胶机或开放式炼胶机中混合均匀，然后根据工艺要求，将混炼好的胶料压成合适的胶片；3）硫化工序：是密封件的成型工序；将混炼胶放入硫化模具中，经过高温高压和一定时间，橡胶发生化学交联反应而定型成为产品（为了便于密封件脱模，该-6-工序会使用乳化硅油做脱模剂）；4）冲切工序：将硫化成片的密封件用冲切设备冲成单只产品；5）清洗工序：使用纯化水或注射水对胶塞进行清洗、硅化，然后干燥（灭菌），清洗过程中会加入适量二甲基硅油（以下简称硅油）硅化，使胶塞滑爽、走机顺畅；6）包装工序：在C+A洁净区域，用双层无菌塑料袋包装，然后移到外包装间纸箱封装。2.2.2热塑性弹性体密封件热塑性弹性体密封件在高温时可以像塑料一样采用注压、挤出、吹塑、模压等加工工艺，无硫化工艺过程。热塑性弹性体的性能是由其结构决定的。一般为多相结构，至少由两相组成，各相的性能及其之间的相互作用将决定热塑性弹性体的最终性能。由于热塑性弹性体使用的加工助剂和配合剂较少，其是一种相对洁净的高分子聚合物。2.3密封件的主要性能及质量指标根据密封件的实际使用要求，其检测项目和检测内容会有所不同。通常的检测项目和常用的测试方法包括：a.物理和化学鉴别：密度法、灰分测试、红外光谱法（IR）等；b.通用性能测试：不溶性微粒、易挥发性硫化物、邵氏A硬度、穿刺力、穿刺落屑、自密封性等；c.化学性能：澄清度与色泽、紫外吸光度、易氧化物、pH变化值、不挥发物、电导率、重金属、铵离子、锌离子等；d.生物性能：溶血、热源、急性全身毒性试验等；e.功能性：预灌封注射器用橡胶活塞的滑动性……等。对于具体的密封件产品，详细的测试项目和测试方法可参考相应的YBB标准。从配方组成和制造工艺可以看出密封件成份复杂多样，而密封件的质控项目也只是针对常规配方工艺的通用性项目，并不能对所有可能的影响药品质量安全的因素进行控制。因此，药品生产企业须与密封件生产企业建立良好的紧密的联系，了解拟用密封件中存在的可能引入至药品中需要进行研究及控制的项目，建立有针对性的密封件内控质量标准。2.4密封件的选择及确认原则药品生产企业在选择及确认包装密封件时应以对药品的包装、储存、运输和使-7-用中起到保护药品质量、实现给药目的为原则。密封件生产商在进行配方设计和开发时，应依据相关的法律法规选择符合食品、医药品的配合体系和用量，并能确保密封件产品配方的一致性和生产加工工艺的稳定性；且其产品质量符合国家YBB标准或其他等同标准。药品生产企业在对医药用密封件产品的基本的质量要求进行选择和评价时，首先应了解其执行的质量标准（如《国家药包材标准》2015年版或等同标准）和质量保证体系（如ISO15378或等同标准）等，选用标准符合性好，质量保证体系完善、信誉好，能够建立良好沟通、预见有产品适用性的密封件生产商的产品。然后，再从药品与密封件相容性研究的角度收集密封件的基体材料和配合剂信息，评估生产商使用的基体材料和配合剂的种类及添加量是否符合相关的法律法规，并通过审计要求生产商确保密封件产品的配合和加工工艺稳定，如有变更应及时通知药品生产企业。最后，进行密封件的选择及确认研究；包括体内外生物反应性试验，以及与药品的相容性研究；通过体内外生物反应性试验选择密封件，根据与药品的相容性研究及安全性评估结果确认密封件，并做出密封件适合或不适合包装相应药品的结论。如经研究确认密封件适合包装相应的药品，则最终确定选用生产商的产品名称、型号、规格及质量标准。另外，建议药品生产企业采用专属性强的检测方法，加强密封件的质量控制；研究常规的提取试验方法、制订可提取物的可接受标准；用可提取物检测的高效液相色谱-二极管阵列（HPLC-DAD）或气相色谱-质谱（GC-MS）谱图进行密封件质量的定性、定量评估，并建