第十二-章细胞因子网络-炎症与抗炎平衡

第十二章细胞因子网络-炎症与抗炎平衡人类免疫应答是一个高度复杂的调节系统和复杂的控制因子网络。在这个复杂的控制网络中，病原体的入侵或机体衰老、损伤或压力作用促使一系列的炎症细胞因子合成与分泌，这些炎症细胞因子可以激活机体的免疫系统（包括先天免疫和获得性免疫）来对抵御和消灭入侵者。但是一旦入侵者被消灭，机体还必需有能力恢复原来的稳定状态，这就需要抗炎细胞因子的分泌。抗炎症细胞因子和特异性细胞因子的抑制因子。在生理条件下，这些细胞因子或炎症细胞因子的抑制因子作用于免疫细胞或作用于免疫调节元件（或受体），以限定持续的或者过头的炎症反应。在病理条件下，可能正是由于这些抗炎症的介导者没有提供对疾病所产生的炎症足够的控制，或者过度抑制了疾病所引起的发炎活性和免疫应答，从而造成机体抗感染能力的下降，引起反复感染。第一节细胞因子网络一、细胞因子网络研究人员在对细胞因子的不断研究中，发现细胞因子是一种在机体内十分微量，主要是通过相应的细胞受体起作用的，一般分子量低于10kd，多数分布在3kd左右的多肽，通过血液或淋巴液进行传递，通过自分泌、内分泌或旁分泌进行细胞之间的通讯和信号交流，极低的剂量（一般都在微克剂，甚至更低剂量）起作用，如此一来，细胞因子构成了一个复杂的细胞因子网络，将机体的免疫防御细胞连接在一起形成体格复杂而庞大的免疫细胞网络，而且这样一个网络还和内分泌系统、脑神经系统、代谢系统相互作用控制着整个机体的生命活动（这些在前面几章都已经详细叙述）。其免疫网络的形成总结如图12.1和12.2。图12.1细胞因子通过自分泌、旁分泌和内分泌进行近距离和远距离的通讯，形成一个复杂的对免疫细胞的作用系统。图12.2不同的细胞因子，特别是抗炎和炎症细胞因子和不同的细胞之间形成复杂的细胞因子网络和免疫细胞的作用和通讯网络。这些相互作用主要是通过一种细胞因子的多效性和多种细胞因子的同效性、一种细胞因子可以和多种细胞受体结合，而多种细胞因子也可以和同种细胞受体结合等，从而形成了一个非线性的细胞因子和免疫细胞的网络系统，集体正式通过这一复杂系统抵御入侵者并维护自身的稳定性。本图改良自张玲的课件。二、炎症和抗炎细胞因子动态平衡的维护诱发炎症的细胞因子和抗炎症的细胞因子之间的动态的和不断的相互作用和平衡是人类免疫系统的重要组成部分。通过这些细胞因子及其抑制因子之间的相互作用对炎症反应进行调控是一个非常复杂的过程。因为事实上，免疫系统具有非常多的调节多种具有相似生理作用因素的途径。而且，除了白细胞介素1（IL-1）的受体具有拮抗剂(IL-1ra)之外，几乎所有的抗炎症的细胞因子还都同时具有至少部分诱发炎症的活性。任何细胞因子的这种复合效应都依赖于细胞因子的释放时机、它起作用的局部环境、竞争对手或协同元素的存在情况、细胞因子的受体密度和对每一种细胞因子的响应情况。这就是为什么科学家着迷于细胞因子的生物学研究的主要原因！(其实这同时也让人感到棘手！)。遗传因素、环境因素、微生物因素和食品因素等都会对细胞因子网络产生扰动，可能会成为机体生病的重要原因[4-8]。也就是说，如果遇到病原体入侵，机体不能充分激活自己的免疫系统来消灭入侵者，就会因免疫力低下而得病，甚至反复感染；相反，如果机体消灭入侵者以后不能及时恢复正常状态或者免疫应答过了头，也会造成自身免疫损伤和炎症性疾病。显然，这恰恰和我国古人的“阴”“阳”平衡的思想相吻合。中国的古代哲人们早就认识到机体有阴阳两个因素在机体内此消彼长地起作用，而且中国人最先发现这两种因素之间的平衡对机体健康所起的关键作用。而越来越多的研究证明，大致上可以把这些复杂的细胞因子网络中的细胞因子分成两大部分：炎症细胞因子和抗炎细胞因子，它们的失衡就会造成疾病，所以维护其平衡就可以治疗和预防疾病。几种有代表性的炎症和抗炎细胞因子及其平衡可以示意如图12.3。图12.3炎症细胞因子和抗炎细胞因子之间的平衡是维持机体正常免疫状态、抗病、自身稳定性和正常生理活动的关键因素，炎症细胞因子主要是负责在病原体入侵时激活机体的先天和获得性免疫系统，来消灭入侵者，而抗炎细胞因子则主要是在消灭入侵者以后消除炎症使机体恢复到正常免疫和生理水平。如果免疫力低下，机体就会得病，反复感染；如果不能在消灭入侵者之后及时消除炎症，机体就会得炎症性疾病。第二节抗炎细胞因子及其炎症治疗作用抗炎细胞因子是一系列免疫调节分子，这些分子可对前炎症细胞因子作出响应。细胞因子和调控人体免疫应答的特异性的抑制因子和可溶性的细胞因子受体相呼应。它们在身体组织炎症和病理状态中的生理作用和病理作用日益被识别出来。主要的抗炎症细胞因子包括：IL-1受体拮抗剂（receptorantagonist），IL-4，IL-6，IL-10，IL-11和IL-13。IL-1特异性细胞因子受体，肿瘤坏死因子α(tumornecrosisfactor-α)和IL-18也具有炎症细胞因子的抑制剂的作用。这些抗炎症细胞因子和可溶性细胞因子受体就是本综述的焦点。同时本文也综述了这些抗炎症细胞因子的发展和治疗学应用。现将主要的抗炎症细胞因子和细胞因子的抑制因子列于表12.1和表12.2。本节中对抗炎症细胞因子的功能的定义是具有抑制白细胞介素1(IL-1)、肿瘤坏死因子(TNF)和其它主要的引起炎症的细胞因子中任何一种或几种细胞因子活性的功能。CD4+辅助性T淋巴细胞(Th)可以依照不同的细胞环境分化为两个功能性的亚类，产生细胞因子型的CD4+辅助细胞依据其细胞因子的产生情况可以分为两种类型：Th1和Th2型细胞。相似的功能系统已经用来描述CD8+细胞毒性T细胞(CD8+T1和CD8+T2细胞)。表12.1具有抗炎症作用的细胞因子细胞因子细胞来源主要活性IL-1ra单核细胞/巨噬细胞，树突细胞IL-1α和IL-1ß介导的IL-1细胞受体水平上的细胞活性的特异性拮抗剂IL-4T细胞(Th2),肥大细胞，B细胞，基质细胞促进Th2淋巴细胞发育；抑制LPS诱导的发炎细胞因子合成IL-6T细胞，B细胞，单核细胞,PMNs抑制巨噬细胞产生的肿瘤坏死因子(TNF)和白细胞介素1(IL-1)IL-10单核/巨噬细胞，T细胞(Th2)，B细胞抑制单核/巨噬细胞和嗜中性粒细胞的细胞因子的合成，抑制Th1型淋巴细胞应答IL-11基质细胞，纤维原细胞抑制单核/巨噬细胞的发炎性细胞因子响应，促进Th2淋巴细胞的响应IL-13T细胞(Th2)分流同型的IL-4和IL-4受体；衰减单核/巨噬细胞功能TGF-ß在很多细胞系中组成型表达抑制单核/巨噬细胞MHC-II表达和发炎细胞因子合成PMN=多形核白细胞。表12.2具有抗炎症作用的可溶性细胞因子受体。可溶性受体细胞来源主要活性可溶性TNF受体p55(sTNFRI或sTNFRp55)多种细胞系在循环中结合到TNF三聚体上，防止膜结合TNF-受体-TNF配基相互作用可溶性TNF受体p75(sTNFRII或sTNFRp75)多种细胞系在循环中结合到TNF三聚体上，防止膜结合TNF-受体-TNF配基相互作用可溶性IL-1受体2型(sIL-1RII)B细胞，嗜中性粒细胞，骨髓前体细胞在血浆中结合到循环的IL-1配基上，防止IL-1ß结合到IL-1受体1型上膜结合IL-1受体2型(mIL-1RII)B细胞，嗜中性粒细胞，骨髓前体细胞诱捕缺少细胞内信号功能的受体，与1型IL-1R竞争IL-1配基结合到细胞膜上IL-18结合蛋白(IL-18BP)脾细胞，很多其他细胞系IL-18受体可溶性细胞外结构域，作为诱捕受体功能和结合循环的IL-18Th1-型细胞分泌高水平的IL-2，TNF-α和γ干扰素(IFN-γ)。这可以活化巨噬细胞，促进细胞介导的抗击入侵到细胞内的病原体的免疫应答。Th2-型细胞产生多种抗炎症的细胞因子，包括：IL-4、IL-5、IL-6、IL-10、和IL-13。Th1和Th2两种细胞也产生少量的TNF-α、单核细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)和IL-3。Th2-型细胞因子促进抗击细胞外的病原体的体液免疫应答。Th1-和Th2-型细胞因子之间的交互抑制使功能性Th细胞应答极化为细胞介导的或体液免疫应答。抗炎症细胞因子对T-细胞活化的控制是这个过程的早期的关键性的控制因素(图12.4)。图12.4在T细胞分化中抗炎症细胞因子的作用和由CD4+Th细胞响应所产生的Th1和Th2的极化作用。实线表示刺激途径，点线表示抑制途径。APC：抗原呈递细胞(antigen-presentingcell)；Th0：未被授权的CD4+Th细胞前体一、主要抗炎症细胞因子1、白细胞介素IL-1拮抗剂（IL-1ra）IL-1ra是一种152个氨基酸残基组成的蛋白质，其功能是作为IL-1家系的两个另外的功能成员IL-1α和IL-1ß的特异性抑制因子。人类IL-1ra基因是在2号染色体的长臂上，紧挨着IL-1α和IL-1ß基因。遗传学研究表明，IL-1ra是从其先祖基因IL-1在脊椎动物早期部分扩增演化而来。IL-1ra和IL-1ß具有26%的氨基酸同源序列，和IL-1α则具有差不多19%的同源氨基酸序列。IL-1ra的三维立体结构相似于IL-1α和IL-1ß，而且存在一系列反平行的折叠，形成一个紧密的桶状结构。IL-1ra可以通过在IL-1受体水平上竞争性抑制IL-1α和IL-1ß功能性配基，钝化其功能。IL-1ra对I型膜结合受体IL-1(80kd)的亲合力相同或略大于IL-1α和IL-1ß。IL-1ra不能高亲和力地结合到II型(68kd)IL-1受体上。IL-1结合到它的受体上之后，即在I型受体和一个特殊的第二种蛋白，也就是所谓的IL-1受体辅助蛋白（IL-1receptor-accessoryprotein）之间形成一个二聚体，细胞内的信号就出现了。IL-1ra将以高亲和力和I型IL-1受体结合，但是不能和IL-1受体辅助蛋白的受体结合。这样以来，占据膜结合IL-1受体结合位点，通过空间上的抑制，就防止了IL-1a或IL-1ß对细胞的激活作用。IL-1ra是由单核细胞和巨噬细胞合成的，然后释放到体液循环中，在脂多糖（LPS）对志愿者的刺激时，不论是IL-1α或IL-1ß都超过正常水平的一百倍以上。IL-1ra和IL-1ß的合成在它们自己的启动子位点具有不同的调控方式。虽然纤细菌的LPS刺激IL-1ß和IL-1ra两者的合成，但是其它的刺激则产生IL-1ra和IL-1ß不同的释放。抗炎症细胞因子IL-4、IL-6、IL-10、和IL-13抑制IL-1ß的合成，但是它们却刺激IL-1ra的合成。在人类群体中，IL-1ra的合成的遗传控制室多态性的。其控制区域定位于IL-1ra基因的内含子2中，其变化依赖于86个碱基对的直接重复序列的加倍数目。该位点的DNA的多态性可能决定了IL-1ra的合成比率和宿主对炎症刺激的响应。相对于IL-1a或IL-1ß合成来说，IL-1ra的过渡合成抑制可能会增加机体对多种人病原体，如莱姆关节炎、肺结核、和多种传染病的敏感性。相反地，如果IL-1ra在肺部合成不足，则可能造成对肺的严重伤害，并可能导致严重的急性呼吸窘迫综合征(ARDS)。因为IL-1是一种在多种系统炎症状态中具有非常突出的诱发炎症作用的细胞因子。所以作为IL-1的抑制因子的IL-1ra得到了广泛关注和临床学实验研究。尽管已经有有利的证据表明IL-1在细菌性脓血症发病机理中具有重要作用，但是，IL-ra对严重脓血症治疗的三期临床试验结果却是令人失望的。尽管如此，IL-1ra仍然对于难以控制的风湿性关节炎的治疗提供了一个非常由前景的治疗药物见表12.3。表12.3抗炎症细胞因子和可溶性细胞因子抑制剂现行的和未来的治疗应用。细胞因子/可溶性细胞因子受体临床试验情况IL-1ra风湿性关节炎(II/III其临床试验)IL-10防止急性肺损伤(I期临床)；肠道缺血再灌注损伤(I期临床)；炎症性肠病(II期临床)；风湿性关节炎(I期临床)；牛皮癣，多发性硬化(II期临床早期)IL-11化学治疗引起的血小板减少(已经