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工艺验证和持续工艺确认主讲人：王彦忠王彦忠：《中食药监管信息网专家顾问团》特约讲师嘉和天下（北京）国际医学科技研究院CEO/技术总监国家食品药品监督管理总局高级研修学院客座讲师、总监、工程师。曾任职中美史克，参加由国家食品药品监督管理局组织的《药品质量受权人培训教材》的编写，并且主编验证章节。07年建立符合欧盟的QA验证系统（包括计算机系统的验证）。09年曾先后为各地省药监局提供培训。内容介绍：1.法规对工艺验证的要求；2.工艺验证方法；3.法规对持续工艺确认的要求4.持续工艺确认的方法；一、法规对工艺验证的要求第七章确认与验证第一百五十一条应建立确认和验证的文件和记录，并能以文件和记录证明达到以下预定的目标：(五)工艺验证(PV)应证明一个生产工艺在规定的工艺参数下能持续有效地生产出符合预定的用途、符合药品注册批准或规定的要求和质量标准的产品。第一百五十二条采用新的生产处方或生产工艺前，应验证其对常规生产的适用性。生产工艺在使用规定的原辅料和设备条件下，应能始终生产出符合预定的用途、符合药品注册批准或规定的要求和质量标准的产品。第一百五十三条关键的生产工艺和操作规程应定期进行再验证，确保其能够达到预期结果。第一百五十四条当影响产品质量的主要因素，如原辅料、与药品直接接触的包装材料、生产设备、生产环境（或厂房）、生产工艺、检验方法及其它因素发生变更时，应进行确认或验证，必要时，还应经过药品监督管理部门的批准。第一百六十三条确认和验证不应视为一次性的行为，首次确认和验证后应根据产品质量回顾分析情况进行再验证。第六章工艺验证第一节第十九条工艺验证应当证明一个生产工艺按照规定的工艺参数能够持续生产出符合预定用途和注册要求的产品。工艺验证应当包括首次验证、影响产品质量的重大变更后的验证、必要的再验证以及在产品生命周期中的持续工艺确认，以确保工艺始终处于验证状态。第二十条企业应当有书面文件确定产品的关键质量属性、关键工艺参数、常规生产和工艺控制中的关键工艺参数范围，并根据对产品和工艺知识的理解进行更新。第二十一条采用新的生产处方或生产工艺进行首次工艺验证应当涵盖该产品的所有规格。企业可根据风险评估的结果采用简略的方式进行后续的工艺验证，如选取有代表性的产品规格或包装规格、最差工艺条件进行验第二十二条工艺验证批的批量应当与预定的商业批的批量一致。第二十三条（一）厂房、设施、设备经过确认并符合要求，分析方法经过验证或确认。（二）日常生产操作人员应当参与工艺验证批次生产，（三）用于工艺验证批次生产的关键物料应当由批准的第二十四条企业应当根据质量风险管理原则确定工艺验证批次数和取样计划，以获得充分的数据来评价工艺和产品质量。企业通常应当至少进行连续三批成功的工艺验证。对产品生命周期中后续商业生产批次获得的信息和数据，进行持续的工艺确认。第二十五条（四）应当进行验证的其他质量属性和工艺参数的（五）所要使用的主要的设备、设施清单以及它们第二十五条（九）拟进行的额外试验，以及测试项目的可接受（十一）记录和评估结果的方法（包括偏差处理）第二十六条如企业从生产经验和历史数据中已获得充分的产品和工艺知识并有深刻理解，工艺变更后或持续工艺确认等验证方式，经风险评估后可进行适当的调整第三节同步验证第三十一条在极个别情况下，允许进行同步验证。如因药物短缺可能增加患者健康风险、因产品的市场需求第三十二条对进行同步验证的决定必须证明其合理性第三十三条因同步验证批次产品的工艺和质量评价尚未全部完成产品即已上市，企业应当增加对验证批次产品的监控。FDA工艺验证指南有效的工艺验证为保证产品质量做出了重大贡献。质量保证的基本原则是药物生产应符合其预期使用目的；这一原则整合了对下列情况的理解：•质量、安全性和有效性系由设计而得;•仅仅对中控和成品进行监控或检测，质量是不能得到充分的保证•对每一步的生产工艺进行控制，以确保成品符合所有设计特性与质量属性。工艺验证包括产品及工艺生命周期中发生的一系列行动，该指南将工艺验证分成了三个阶段：第一阶段—工艺设计第二阶段–工艺验证/确认第三阶段—持续的工艺验证第一阶段—工艺设计Thecommercialmanufacturingprocessisdefinedduringthisstagebasedonknowledgegainedthroughdevelopmentandscale-upactivities.在该阶段，主要目的在于基于开发和放大试验获得知识来确定商业化生产的工艺。Processdesignmaybegenerallydescribedas“processunderstanding”and“pre-qualification”.通常称工艺设计为“理解工艺”和“预确认”。第二阶段—工艺确认/验证Duringthisstage,theprocessdesignisevaluatedtodetermineiftheprocessiscapableofreproduciblecommercialmanufacturing.在该阶段，主要目的在于判断第一阶段中设计的工艺能否持续的进行商业化生产。Processqualificationmaybedescribedas“validationperformance”and“manufacturingqualification”.通常称工艺确认/验证为“验证性能”和“生产确认”。第三阶段—持续的工艺验证Ongoingassuranceisgainedduringroutineproductionthattheprocessremainsinastateofcontrol.在该阶段，主要目的在于持续地确保正常生产过程中生产工艺能够持续的维持在受控的状态。Continuedprocessverificationmaybesimplydescribedas“maintainingvalidation”or“lifecyclequalification”.通常简称持续地工艺验证为“维护验证”或“生命周期地确认”。二、工艺验证工艺验证(Processvalidation，PV)的目的就是证明各个单元操作、工艺条件以及操作是否能适合该产品的常规生产，并证明在使用规定的原辅料及设备的条件下，能始终生产出符合预定质量标准要求的产品，且具有良好的重现性和可靠性。通常验证分为四大类：前验证(ProspectiveValidation)同步验证(ConcurrentValidation)回顾性验证(RetrospectiveValidation)再验证(Revalidation)。每种类型的验证活动均有其特定的适用条件。前验证:定义：前验证系指在任一工艺、设备或物料等在正式使用前按照预定验证方案进行的验证。适用条件：如果没有充分的理由任何工艺、过程、设备或物料必须进行前验证。同步验证：定义：同步验证系指在正常的工艺运行的同时进行的验证，允许产品逐批放行。由于这种验证的风险较大，通常仅适用于生产工艺成熟的非无菌药品。适用条件（新版GMP和欧盟GMP）：参见《确认与验证》第三十一条适用条件：“尽量少使用同步验证。同步验证可能适合于那些由于产品的需求量极少(如罕用药、孤儿药)而不经常使用的工艺，每批必须是很小批量的工艺(例如放射性药物、包括正电子发射断层显像药物)，以及生产医学上必需的药物来缓解供应短缺的工艺，并且应该事先与官方协调”同步验证：回顾性验证：定义：回顾性验证系指以历史数据的统计分析为基础的旨在证实生产工艺条件适用性的验证。适用条件（WHO）：WHO不鼓励企业进行回顾性验证并且回顾性验证不适用于无菌产品。适用条件（新版GMP和欧盟GMP）：如生产工艺没有发生因原料、设备、系统、设施或生产工艺改变而对质量有影响的重大变更时，可例外进行回顾性验证。再验证：定义：再验证系指某一工艺、设备或物料等经过验证并在使用一段时间后进行的，旨在证实已验证状态没有发生飘移而进行的重新验证。适用条件：再验证通常分为下述三种类型：药监部门或法规要求的强制性再验证；发生变更时的“改变”性再验证；每隔一段时间进行的“定期”再验证。每种类型的工艺验证同验证生命周期的关系工艺设计验证状态再验证前验证持续工艺确认变更回顾验证工艺确认开发/放大同步验证工艺验证需求确定预先条件准备验证方案批准验证方案在选定的批中执行工艺验证评估关键参数，分析数据和偏差报告准备/批准验证报告验证成功工艺被验证验证方案验证报告修改验证方案否否是是工艺验证流程图：工艺验证的关键要素1.关键质量属性2.关键工艺参数3.工艺耐用性关键质量属性（CQA）物理、化学、生物学或微生物学特性或属性；应该在一个合适限度和范围内；确保期望的产品质量。关键工艺参数（CPP）对产品质量有已知影响的测量的变量；为了确保产品质量必须确保将工艺参数控制在一定范围内。关键工艺步骤/关键工艺参数参数：一个可以通过测量来确定某一系统的因素，例如：温度和压力等。关键工艺步骤：如果当某个工艺步骤的任何工艺参数在操作过程中超出规定的范围时，会对一个或多个关键产品质量属性产生潜在或实际的影响，该工艺步骤就被定义为关键的。在工艺验证时需要对关键工艺步骤进行监控。非关键工艺步骤：如果当某个工艺阶段的任何工艺参数在操作过程中超出规定的范围时，不会对所有的关键产品质量标准产生潜在或实际的影响，该工艺阶段就被定义为非关键的。在工艺性能确认时不是必须对非关键工艺阶段进行监控。关键但可控的工艺步骤：如果当某个工艺阶段可以通过质量系统来控制和管理，该工艺阶段就可以定义为关键但可控的。例如：原辅料的化验、确认及物料平衡。在工艺性能确认时不是必须对关键但可控的工艺阶段进行监控。关键质量属性：为了确保产品的质量，需要直接或间接的控制产品的物理、化学、生物学或微生物学的性质或特点。即使某一属性与患者的用药安全或产品的有效性之间尚未最终建立一种直接的科学的关系，但是基于对药品的普遍认识，该属性应该被认为是关键质量性能。例如：外观、鉴别、干燥失重、炽灼残渣、含量、含量均匀度、重金属、微生物、有关物质、粒径分布、pH值、收率和物料平衡等。工艺验证的预先要求：所有对产品质量有直接影响的设备和相关公用系统的确认已经完成；相关的标准操作规程已经生效；质量关键工艺参数必须明确和证实；质量关键工艺步骤必须明确和证实；分析仪器和分析方法必须经过验证；在工艺验证中使用的关键仪器和控制设备必须经过校验验证用生产批档案和生产指导已批准；制定取样策略在工艺验证方案中明确,基于统计方法基于知识可能取样方法略有改变通常工艺验证过程中的样品数多于正常生产统计工具，例如：ISO21247:2005,ASTME2709-11,GB/T2828.1工艺验证方案通常包括：清晰描述此工艺验证的目的、范围及背景；清晰描述此工艺验证草案的起草人、审核人和批准人；清晰描述工艺过程，包括所应用的原辅料及其每批用量、工艺流程等；清晰描述根据研发报告或注册资料确定的药品的处方、各成份的功能、物料名称、物料编号和物料的供应商/代理商；清晰描述工艺验证中所使用原辅料、包装材料的质量标准和检验方法；清晰描述本次工艺验证所参考和使用的生产规程、批记录及其版本号；清晰描述本次工艺验证中使用的设备及其编号；清晰描述所涉及生产设备的清洗状态和验证状态清晰描述验证批次的数量（最少三个连续批次）、批号及批量；工艺验证方案通常包括：清晰描述工艺验证策略/方法；清晰描述所涉及生产设备的清洗状态和验证状态；清晰描述中间品和成品的接受标准和检验方法清晰描述任何附加的非常规的测试要求，如稳定性、含量均一性和物理特性；工艺验证方案通常包括：清晰描述质量关键工艺参数的接受标准；取样计划及其制定的理由；清晰描述工艺验证中发生偏差的处理规程；清晰描述工艺验证中发生变更的处理规程；清晰描述验证成功的标准。工艺验证方案通常包括：实施工艺验证中的注意事项：使用经过批准的日常生产／操作中的车间、设备、批生产指导、