的作用机制

Drugsfortreatmentofrespiratorydiseases2013-4-17Globalasthmarates全球3亿中国2500万（1000万儿童）2粘液分泌过多嗜酸性细胞肥大细胞抗原Th2细胞血管扩张新血管形成血浆渗出水肿形成中性粒细胞粘液栓巨噬细胞/树突状细胞平滑肌收缩肥大/增生胆碱能反射上皮脱落上皮纤维化感觉神经激活神经激活哮喘的现代观点-气道炎症BarnesPJ3急性炎症慢性炎症气道重塑炎症细胞数量增加上皮损伤支气管痉挛粘膜水肿气道分泌增多气道狭窄气道高反应性气道可逆性降低症状哮喘恶化/加重细胞增生细胞外基质增加哮喘的病理学基础4疾病进程气道慢性炎症气道不可逆性缩窄、重塑呼吸衰竭哮喘症状发作性呼吸困难喘憋胸闷咳嗽反复发作夜间加重季节性和家族史5哮喘成功治疗应该:控制症状预防发作保持正常的肺功能防止不可逆的气流受限维持正常的活动水平(包括运动)避免药物副作用减少死亡率GlobalInitiativeforAsthma6哮喘的治疗机制舒张支气管平滑肌消除支气管粘膜的炎症水肿避免诱发因素7AntiasthmaticdrugsAirwayinflammationbronchoconstrictionAirwayhyperresponsivenessImmunologicalandnon-immunologicalstimuliWheezing(asthmaticsymptoms)glucocorticosteroidsdisodiumcromoglycateleukotrienemodifiers2receptoragoniststheophyllinemuscerinicantagonistsRelievers-Bronchodilators2agonistsshort-acting:salbutamol,terbutalinelong-acting:salmeterol,formoterolAnticholinergics(muscarinicantagonists):ipratropineXantines(theophyllines):aminophyllinePreventers-Anti-inflammatorydrugsGlucocorticosteroids:Inhaledsteroids:beclomethasone(倍氯米松）,budesonide（布地奈德）,fluticasone（氟替卡松)oralsteroids:hydrocortisone（氢化可的松）,prednisone（,强的松），dexamethasone（地塞米松）Leukotriene(LT)receptorantagonists(leukotrienemodifiers):LTantagonists:montelukast(孟鲁司特),zafirlukast(扎鲁司特)5-lipoxygenaseinhibitors:zileuton(齐留通)Inhibitorsofmediatorrelease:cromolynsodium(色甘酸钠）,nedocromil（奈多罗米)AntiasthmaticdrugsGlucocorticosteroidsSystemic:hydrocortisone氢化可的松prednisone泼尼松dexamethasone地塞米松Inhaled:beclomethasonedipropionate二丙酸倍氯米松budesonide布地奈德triamcinoloneacetonide曲安奈德fluticasonepropionate丙酸氟替卡松flunisolide氟尼缩松AdrenocorticoiddrugsAdrenocorticalhormonesMineralocorticoids（球状带，15%）Glucocorticoids（束状带，78%）(Glucocorticosteroids)Sexhormones（网状带，7%）1855年，Addison’s病(肾上腺皮质功能低下）1920s，认识到肾上腺皮质对于维持功能的重要性1936，自肾上腺皮质提取物制备了多种固醇化合物结晶1948，人工制备了可的松1950，氢化可的松具有治疗作用1958，地塞米松倍他米松，倍氯米松。。。1.PharmacologicaleffectsMechanismsofglucocorticoidactions(1)Effectsonmetabolisms：增加肝、肌糖原含量，升高血糖(2)Permissiveaction：可增加儿茶酚胺的缩血管效应和胰高血糖的升血糖作用(3)Anti-inflammatoryeffects(4)Effectsonimmuneandallergy：用于解除许多过敏性疾病的症状，抑制因过敏反应而产生的病理变化，抑制排异反应(5)Anti-shock：广泛用于各种严重休克（内毒素和出血性休克）(6)Othereffectseffectsonbloodandblood-formingorgansA.GlucocorticoiddrugsMechanismsofglucocorticoidactionsbindingtoglucocorticoidreceptor(GR)nucleartranslocationbindingtoGRelementregulatingrelatedgenetranscriptionbiologicaleffects(usuallyslow)A.Glucocorticoiddrugs糖皮质激素(GCS)的作用机制皮质激素受体热休克蛋白90核膜mRNAnGRE+GRE激素反应靶基因X•细胞因子•诱导型一氧化氮合成酶•环氧酶－2(COX-2)•磷脂酶A2•NK2-受体•内皮素-1•脂皮素-1•-受体•内核酶•中性肽链内切酶GCSGRE糖皮质激素反应分子Examplesofglucocorticoidactions:Inhibitionofproinflammatorygenetranscription(AP-1andNFB)(1)Effectsonmetabolismsa)Carbohydrate:bloodglucose↑:gluconeogenesis↑,glucoseutilization↓（用药期间少食高糖食物）b)Protein:synthesis↓,degradation↑（用药期间多食高蛋白食物）c)Lipid（短期应用影响不大）:plasmacholesterol↑,fatredistribution(centralobesity:moonface,buffalohump)d)Waterandelectrolytic:Na+excretion↓,K+excretion↑,Ca2+excretion↑andabsorption↓A.Glucocorticoiddrugs(2)PermissiveactionPotentiatingtheeffectsofcatecholamines（儿茶酚胺）andglucagon（胰高血糖素）(3)Anti-inflammatoryeffectsAcute:inhibitingmicrovascularleakage减轻渗出和水肿leukocyteinfiltration改善红肿热痛Chronic:inhibitingfibroblastproliferationdepositionofcollagencicatrization(瘢痕形成)注意：在抑制炎症减轻症状的同时，也降低了机体防御功能，使用不当可使感染扩散，阻碍创伤愈合。A.Glucocorticoiddrugsa)Increasinginflammationrelatedproteinsorenzymesinducinglipocortin（炎症抑制蛋白脂皮素）,inhibitingphospholipaseA2activity,decreasingmediators:PGs,LTsinducingvasocortin（缩血管物质血管皮素）,decreasingmicrovascularpermeabilityinhibitingtheexpressionofPLA2,COX-2,inducibleNOS,etc.b)Inhibitingcytokinins:decreasingthetranscriptionandactivitiesofTNFα,IL-1,IL-2,IL-5,IL-6,IL-8,etc.c)Inhibitingadhesionmolecules：transcriptionalinhibitingE-selectinandICAM-1d)Inducingtheapoptosisofinflammatorycells:downregulatingproliferativegenesincludingc-mycandc-myb,activatingapoptotic-relatedenzymes(GR-dependent)A.Glucocorticoiddrugs糖皮质激素(GCS)的抗炎作用分子机制对炎症抑制蛋白及某些靶酶的影响增加脂皮素-1转录，抑制PLA2，使PGs和LTs减少抑制NO合酶和Cox-2诱导ACE生成对细胞因子和粘附因子影响抑制TNF-a等生成抑制E-选择素和ICAM-1表达增加NF-kB的抑制因子IKB表达对炎细胞凋亡的影响基因效应非基因的受体介导效应细胞膜类固醇受体生化效应溶解于细胞膜，影响其生化特性，对线粒体内膜影响直接导致例子通透性增加，进而致使氧化磷酸化偶联的解离。特点：起效快对转录和蛋白质合成抑制剂不敏感非基因效应抗炎作用：抑制巨噬细胞和嗜酸粒细胞释放介质；抑制炎性细胞（主要是嗜酸细胞）进入肺内；诱导磷脂酶A2抑制蛋白的产生，抑制磷脂酶A2，阻止膜磷脂分解为花生四烯酸，避免进一步转化为白三烯、前列腺素等；减轻炎症的渗出、水肿和毛细血管扩张，降低血管通透性。抗过敏作用。舒张支气管：抑制细胞内磷酸二酯酶活性，另外对支气管平滑肌有直接松驰作用。抑制支气管腺体的过度分泌，增强粘液－纤毛清除功能，参与支气管上皮纤毛的形成，对受损的上皮起抗炎和再生作用。增加β受体的合成，并可增强β受体的功能，合用时可减少β受体激动剂耐药性的产生。激素与2受体激动剂之间的相互作用ß2-受体•激素对ß2-受体的作用激素受体激素抗炎作用•ß2-激动剂对激素受体的作用，ß2-受体激动剂支气管扩张作用BarnesNice2001(4)EffectsonimmuneandallergySuppressingimmunologicalfunctionsandallergya)inducingapoptosisofTandBlymphocytesb)inhibitingtranscriptionfactor－nuclearfactorκB(NFκB)activity应用：抑制组织器官的移植排异反应对自身免疫性疾病也发挥一定近期疗效A.Glucocorticoiddrugs(5)Anti-shock（大剂量）Septicshocka)improvingcardiovascularfunctionsb)inhibitingtheproductionofinflammatoryfactorsc)stabilizinglysosomemembrane:decreasingthereleaseofmyocardialdepressantfactor(MDF)d)increasingthetolerancetoendotoxinfrombacteriaA.Glucocorticoiddrugs