原料药CTD格式申报资料编写指南

文件编号：SOP-YFZX-0001-00第1页共16页文件名称原料药CTD格式申报资料编写指南起草人审核人批准人日期日期日期颁发部门颁发数量份生效日期分发部门第一项目部[]份第二项目部[]份第三项目部[]份第四项目部[]份第五项目部[]份管协部[]份一、目的：规范原料药按CTD格式的申报资料的填写。二、范围：适用于按CTD格式申报的原料药。三、责任者：各项目部成员。文件编号：SOP-YFZX-0001-00第2页共16页四、内容：3.2.S.1基本信息3.2.S.1.1药品名称：包括中英文通用名称(附件1：《中国药品通用名称命名原则》、附件2：《INN命名原则》)、化学名(附件3：《中国化学会化学命名原则》)，化学文摘(CAS即美国化学文摘上登记编号)号以及其他名称(包括国外药典收载的名称，如USP、JP、EP、BP等)。3.2.S.1.2结构原料药的结构式、分子式、分子量，如有立体结构和多晶型现象应特别说明。3.2.S.1.3理化性质原料药的主要物理性质和化学性质：性状(如：外观、颜色，物理状态)；熔点(附件4：《中国药典》2010版附录ⅥC熔点测点法)或沸点(附件5：《沸点测点法》)；比旋度(附件6：《中国药典》2010版附录ⅥE旋光度测定法)，溶解度(附件7：《中国药典》2010版凡例第15条第2点)，溶液PH值(附件8：《中国药典》2010版附录ⅥHPH值测定法)，分配系数(指一定温度下,处于平衡状态时，组分在固定相中的浓度和在流动相中的浓度之比，以K表示。分配系数反映了溶质在两相中的迁移能力及分离效能，是描述物质在两相中行为的重要物理化学特征参数)，解离常数(解离常数(pK)是水溶液中具有一定离解度的溶质的的极性参数。离解常数给予分子的酸性或碱性以定量的量度，pKa增大，对于质子给予体来说，其酸性增加；对于质子接受体来说，其碱性增加),将用于制剂生产的物理形态(如多晶型(附件9：ICHQ6A《质量标准新原料药和制剂的检测以及可接受标准：化学物质》第6条附录下判断图4)、溶剂话物)，生物学活性等。3.2.S.2生产信息3.2.S.2.1生产商生产商的名称(一定要写全称)、地址、电话、传真以及生产场所的地址、电话、传真等(生产场所要与生产许可证上地址一致，并与生产现场检查地址一致。文件编号：SOP-YFZX-0001-00第3页共16页地址为生产场所地址，而非公司总部地址。如起始原料为外购中间体，则必要时要对其供应商进行延伸检查，需明确其供应商地址)。3.2.S.2.2生产工艺和过程控制(1)工艺流程图：按合成步骤提供工艺流程图，标明工艺参数和所用溶剂。如为化学合成的原料药，还还应提供其化学反应式，其中应包括起始原料、中间体、所用反应试剂的分子式、分子量、化学结构式(应注明的内容有：各个关键步骤；各起始原料、中间体、终产品的化学名称或代号、化学结构式和分子式；各步骤所用溶剂、催化剂、溶剂等；各步骤的操作参数(如温度、时间、压力和PH值等)；各关键工序的控制手段，标出过程控制点。可以用两种方式表示：化学反应式和框图或化学反应式和关键点)。(2)工艺描述：按工艺流程来描述工艺操作，以注册批为代表，列明各反应物料的投料量及各步收率范围，明确关键生产步骤、关键工艺参数以及中间体的质控指标(详细描述物料加入的量，工艺控制点(范围)，重要设备的容量、材质、型号，收率的范围；工艺描述中给出的工艺应与现场检查的工艺一致，并与生产工艺规程和批生产记录的样稿一致；关键步骤的界定、过程控制的设置是否有工艺研发数据的支持)。(3)生产设备：提供主要和特殊设备的型号及技术参数(需注意与生产现场检查工艺信息表中的信息保持一致)。(4)说明大生产的拟定批量范围(需注意注册批与拟定大生产批之间的差距，应为1/10大生产批＜注册批＜10大生产批)。3.2.S.2.3物料控制按照工艺流程图中的工序，以表格的形式列明生产中用到的所有物料(如起始物料、反应试剂、溶剂、催化剂等)，并说明所使用的步骤。示例如下：文件编号：SOP-YFZX-0001-00第4页共16页物料控制信息物料名称质量标准生产商使用步骤提供以上物料的质量控制信息，明确引用标准，或提供内控标准(包括项目、检测方法和限度)(所设置的质控项目要有针对性，限度要有合理的依据)，并提供必要的方法学验证资料。对于关键的起始原料，尚需根据相关技术指导原则、技术要求提供其制备工艺资料。(起始原料的质量对终产品有重要的影响，起始原料要固定生产厂家和生产工艺，建立严格的内控标准，保证不同批次的起始原料质量的一致，关注起始原料中的杂质去向及其对终产品的影响)3.2.S.2.4关键步骤和中间体的控制列出所有关键步骤(包括终产品的精制、纯化工艺步骤)及其工艺参数控制范围(关键工艺参数对终产品的质量有重要影响，微小的改变即可对后续反应和产品质量产生明显影响。关键—必须被控制在预先确定的标准范围之内的工艺布置、工艺条件/参数(附件10：ICHQ7A《原料药生产的GMP指南》)，关键步骤的判定：1、依据经验：平顶反应和顶尖反应，顶尖反应堆环境、条件要求严格，可能为关键步骤，需重点考察其参数反应、规模放大对参数的影响。2、依据前期(小试/中试)研究的结果；3、依据惯例：越靠近终产品的步骤，对终产品的质量影响越大。)。列出已分离的中间体的质量控制标准，包括项目、方法和限度，并提供必要的方法学验证资料(中间体控制的意义：1、及时纠偏：保证生产过程的一致性，及时纠正过程中出现的各种偏差；2、质控前移：保证终产品质量的一致性，有利于精制等后处理操作)。评价要点：1、关键步骤是否已界定，是否提供了支持性数据，关键步骤的界定是否合理；2、是否制定了各中间体、粗品的质量标准，质控项目是否合适；文件编号：SOP-YFZX-0001-00第5页共16页3、所有关键的操作参数、过程检测、中间体及粗品的质量要求等是否描述清晰(例如：数值范围、限度要求等)；4、关键步骤的控制是否和相关批(如工艺验证批)的批生产记录一致。关键工艺的变更：1、关键步骤和关键工艺参数的获得是基于生产工艺研究的结果，也是工艺验证工作的核心内容。这些工艺参数(范围)确定后，在生产的过程中应严格控制，以保证产品质量，不得进行擅自修改和变更；2、上市后，关键工艺参数的变更应进行相关的验证性研究，并进行补充申请的申报和审批，获得批准后方可进行变更。3.2.S.2.5工艺验证和评价(附件11：SFDA《工艺验证的一般原则和方法》)对无菌原料药应提供工艺验证(系统论证药品的生产步骤、过程、设备、原材料、人员等因素，保证生产工艺能够达到预定的结果，并保持药品生产的一致性和连续性所进行的研究工作。其目的和意义：确保批准工艺在生产线能够连续性的生产出质量一致的样品，实现生产过程的最优化。格局研究结果确定各关键工艺参数在实际生产时的控制范围)资料，包括工艺验证方案和验证报告。对于其他原料药可仅提供工艺验证方案和批生产记录样稿，但应同时提交上市后对前三批商业生产批进行验证的承诺书。验证方案、验证报告、批生产纪录等应有编号及版本号，且应由合适人员(例如QA、QC、质量及生产负责人等)签署。对于其他原料药可仅提供工艺验证方案，但是由于生产现场检查时已在生产线上进行(尽管批量可能少于商业化生产批)，因而可在生产现场检查的同时进行工艺验证。由于前三批商业生产批的规模与注册屁的规模可能有所不同，因而对于其他原料药，验证方案的工艺参数是基于前期研究的经验确定，但这些工艺参数需符合工艺描述(3.2.S.2.2.2)中的参数范围。如果研究显示这些参数与规模无关，则可直接放大；如果与规模有关，还需对该步骤进行进一步研究，获得研究数据。关注要点：1、验证方案是否包括了对所有关键工艺的控制要求；验证中是否对所有关键工艺参数进行了控制和监测；2、验证方案/验证报告中的工艺参数与申报资料中其他部分描述的工艺参数是否一致；3、验证报告中是否对背离方案和一场现象进行了分析评估，分析是否合理；4、验证结果是否证明了原料文件编号：SOP-YFZX-0001-00第6页共16页药质量符合质量标准的要求，杂质谱是否和历史数据具有可比性或者更优。3.2.S.2.6生产工艺的开发提供工艺路线的选择依据(包括文献依据和/或理论依据)。提供详细的研究资料(包括研究方法、研究结果和研究结论)以说明关键步骤确定的合理性以及工艺参数控制范围的合理性。详细说明在工艺开发过程中生产工艺的主要变化(包括批量、设备、工艺参数以及工艺路线等的变化)及相关的支持性验证研究资料。提供工艺研究数据汇总表，示例如下：工艺研究数据汇总表批号试制日期试制地点试制目的/样品用途注1批量收率工艺注2样品质量含量杂质性状等注1：说明生产该批次的目的和样品用途，例如工艺验证/稳定性研究；注2:说明表中所列批次的生产工艺是否与S.2.2项下工艺一致，如不一致，应明确不同点。从小试中试大生产的规模，以及国民发生打来的各种参数的变化情况；参数繁盛变更一定要详细说明，并说明变更的原因。每个关键参数都要进行规模相关的研究，最终确定的参数应有充分的依据。3.2.S.3.特性鉴定3.2.S.3.1结构和理化性质(1)结构确证结合合成路线以及各种结构确证手段对产品的结构进行解析，如可能含有立体结构、结晶水/结晶溶剂或者多晶型问题要详细说明。文件编号：SOP-YFZX-0001-00第7页共16页提供结构确证用样品的精制方法、纯度、批号，如用到对照品，应说明对照品来源、纯度及批号；提供具体的研究数据和图谱并进行解析。具体要求参见附件12：SFDA《化学药物原料药制备和结构确证研究的技术指导原则》。(2)理化性质提供详细的理化性质信息，包括：性状(如外观，颜色，物理状态)；熔点或沸点；比旋度，溶解性，吸湿性，溶液pH,分配系数，解离常数，将用于制剂生产的物理形态(如多晶型、溶剂化物、或水合物)，粒度等(不需要全部提供，要基于制剂生产的特点提供必要的信息，目的是为制剂剂型、辅料种类及制剂的处方工艺提供必要的信息。难溶性口服固体制剂，应关注原料药的晶型、粒度等；制剂为胶囊剂的，需提供原料药的吸湿性数据；粒度对生物利用度有影响，需提供粒度研究相关资料)。3.2.S.3.2杂质(附件13：SFDA《化学药物杂质研究技术指导原则》)以列表的方式列明产品中可能含有的杂质(包括有机杂质，无机杂质，残留溶剂和催化剂)，分析杂质的来源(合成原料带入的，生产过程中产生的副产物或者是降解产生的)，并提供控制限度。示例如下：杂质情况分析杂质名称杂质结构杂质来源杂质控制限度是否定入质量标准对于降解产物可结合加速稳定性和强力降解试验来加以说明；对于最终质量标准中是否进行控制以及控制的限度，应提供依据。对于已知杂质需提供结构确证资料。杂质谱的分析：1、来源：起始原料中引入；未反应完全的中间体；副产物(工艺研究中密切注意从那步反应中引入；副产物的相关产物(进一步反应产物)；降解产物。2、分析方法：结合起始原料的合成工艺分析其中杂质；根据工艺路文件编号：SOP-YFZX-0001-00第8页共16页线推测可能的副反应产物；根据副反应的结果推测副产物的后续产物；其他(副产物与终产品的进一步反应产物，不同步骤的副产物之间的相互反应产物)。3、意义：从理论上推导出杂质结果，便于杂质定性和文献对比；为杂质对照品的获得提供信息，便于杂质对照品的合成或外购；为杂质控制的方法学建立提供必要的信息。3.2.S.4原料药的质量控制3.2.S.4.1质量标准(附件14：SFDA《化学药物质量标准建立的规范化过程技术指导原则》)按下表方式提供质量标准，如放行标准和货架期标准的方法、限度不同，应分别进行说明。(还需提供CHP标准，最终批的也是CHP标准)检查项目方法(列明方法的编号)放行标准限度货架期标准限度外观溶液的颜色与澄清度溶液的pH鉴别有关物质残留溶剂水分重金属硫酸盐炽灼残渣粒度分布晶型其他文件编号：SOP-YFZX-0001-00第9页共16页含量包括在已有标准的基础上增修订了那些项目及其依据；未订入质量标准的考察(内控