第八章-药物不良反应

第八章药品不良反应AdverseDrugReaction药物药物是双刃剑致病治病药品不良反应是药品的固有属性Contents药物不良反应的基本概念药物不良反应的类型及临床表现药物不良反应的报告不良反应的防治与安全用药第一节药物不良反应的基本概念第一节基本概念药物不良反应(adversedrugreaction,ADR):合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关的或意外的有害反应。扑尔敏嗜睡、困倦、乏力注意！ADR识别：排除以下情况治疗失误（therapeuticfailures）用药过量（overdose）药物滥用（drugabuse）患者缺乏用药依从（noncompliance）过多或过少服用药物环丙沙星庆大霉素阿司匹林青霉素药品名称不良反应表现常见药品不良反应表现举例轻者：荨麻疹、哮喘，严重：出现过敏性休克恶心、呕吐、头痛、头晕、皮疹，哮喘等听力减退、耳鸣、耳聋等过敏性紫癜、剥脱性皮炎、光敏性皮炎等国家药品不良反应监测中心环丙沙星和诺氟沙星致过敏性紫癜环丙沙星致剥脱性皮炎环丙沙星致光敏性皮炎环丙沙星致光敏性皮炎四环素牙四环素类药物不仅可以影响婴幼儿时期发育的恒牙牙色，而且孕妇若服用此类药物，还可以通过胎盘影响胎儿期发育的乳牙牙色。许多儿童的龋齿与骨骼发育障碍均与四环素有关。尼达尔加心律平致皮肤反应第一节基本概念药源性疾病(druginduceddiseases):药物诱发性疾病当药物引起的ADR持续时间较长、或者程度较为严重，造成某种疾病状态或组织器官发生持续的功能性、器质性损害，而出现一系列临床症状和体征。药物不良事件(adversedrugevent，ADE):药物治疗期间所发生的任何不利的医疗事件，该事件并非一定与该药有因果关系。(从该定义看，药品不良事件的范围包含了药品不良反应，本着可疑即报的原则，对有重要意义的ADE也要进行监测。)不良事件、药物不良事件与药品不良反应之间的关系药品不良反应不良事件药物不良事件第一节基本概念严重不良反应/事件(seriousadverseevent，SAE):凡在药物治疗期间出现下列情形之一的称为SAE：①引起死亡；②危及生命；③致癌、致畸、致出生缺陷；④导致显著的/永久的人体伤残或器官功能损伤；⑤导致住院或住院时间延长。新的药品不良反应：药品说明书中未载明的不良反应。药物不良反应事件1.“海豹肢畸形”：沙利度胺该药在17个国家共引起海豹肢畸形儿一万多人。2.含汞药物与肢端疼痛病：1939-1948年仅英国死于含汞药物中毒的儿童585人。3.三苯乙醇与白内障：几十万服药人中发生白内障的约有1000多人。4.氨基比林与白细胞减少症:1931-1934年仅美国死于氨基比林引起白细胞减少症的就有1981人，欧洲死亡200余人。第二节药物不良反应事件5.孕激素与女婴外生殖器男性化：1939-1950在美国发现这样的病人达600多人。6.己烯雌酚与少女阴道癌：1971-1972年，仅2年美国收集8-25岁的阴道癌患者91名，其中49名患者的母亲在孕期肯定服用过己烯雌酚。7.替马沙星事件：截至1992年6月，FDA收到318例不良反应病例，包括溶血性贫血、弥漫性血管内凝血、急性肾衰、肝损伤、低血糖等。8.拜斯亭事件：1997年上市，1999年进入中国，2001年8月从全球市场撤出。全球共收到52例拜斯亭产生横纹肌溶解致死的报告。9.四咪唑致迟发性脑病，引起脑炎2万多例（1986年）。10.1990年我国有致聋儿童180余万人，其中药物所致耳聋占60%，约100万人，并以每年2－4万人的速度递增。11.龙胆泻肝丸导致肾损害12.欣弗事件（克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液）13.齐二药事件第二节药物不良反应事件第二节药物不良反应的类型与原因21药品不良反应A型B型C型不良反应与药理作用的关系常见(大于1%)剂量相关时间关系较明确可重复性在上市前常可发现如，感冒药-嗜睡罕见(1%)非预期的较严重时间关系明确青霉素钠-过敏性休克背景发生率高非特异性(指药物)没有明确的时间关系潜伏期较长不可重现机制不清一、药品不良反应分型分类A型药品不良反应（量效关系密切型）B型药品不良反应（量效关系不密切型）C型药品不良反应药品相互作用引起的不良反应ADR的药理学分型A型：（量变型异常）与药物的剂量有直接关系，并随剂量的增加而加重。一般可以预测，发生率高，死亡率低。发生率高，基本上三分之二的ADR是A型例如：普萘洛尔（心脏选择性β-受体阻断药）和心脏传导阻滞；抗胆碱能类和口干.例如，镇静催眠药对中枢神经系统的抑制性不良反应就属于A型不良反应。包括副作用，毒性反应，后遗效应，首剂效应，停药综合征等巴比妥类药对中枢神经系统的作用具有由量变到质变的变化。小剂量时能使过度的兴奋恢复到正常，称为镇静作用；中剂量时能诱导、加深和延长睡眠，称为催眠作用；较大剂量时能解除骨骼肌强烈的抽搐，称为抗惊厥作用；大剂量时能使意识感觉消失，但易恢复，称为麻醉作用；中毒剂量时能使机能活动停止不易恢复，称为麻痹作用。安定片；地西泮（长效苯二氮卓类药）1.主要用于焦虑、镇静催眠，还可用于抗癫癎和抗惊厥；2.缓解炎症引起的反射性肌肉痉挛等；3.用于治疗惊恐症；4.肌紧张性头痛；5.可治疗家族性、老年性和特发性震颤。6.可用于麻醉前给药。本品为中枢神经抑制药，可引起中枢神经系统不同部位的抑制，随用量的加大，临床表现可自轻度镇静催眠甚至昏迷、抗焦虑和抗惊厥药，用于焦虑恐惧失眠，肌肉痉挛。B型：（质变型异常）与剂量不相关，分为药物异常性与病人异常性两种；发生率低，死亡率高包括变态反应，特异质反应等例如：氯霉素和再生障碍性贫血药物异常性包括药物有效成分的降解产物、杂质、添加剂、脱色剂、增溶剂、稳定剂、赋形剂、防腐剂等所引起的异常作用。病人异常性包括高敏性体质、特异性遗传体质，如红细胞葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏所致的溶血性贫血等。遗传性过敏小儿过敏体质与遗传有相当大的关系，调查其家族病史，常会发现有父母遗传或隔代遗传现象，当父母一方有过敏性体质时，他们的下一代患过敏性疾病的大约有1/2的机会；若父母皆有过敏性体质时，他们的小孩身患过敏性疾病可达90%以上。研究还表明，遗传性过敏反应是一种全身性反应，常常会波及多种器官而同时发病或相继发病。现代医学发现，母亲遗传过敏体质给孩子的情况要多于父亲。C型:迟发效应、潜伏期较长（不依赖于剂量）致癌（免疫抑制剂）致畸性、致突变二、药品不良反应主要临床表现与分类（一）药品不良反应主要临床表现副作用(sideeffect）毒性作用（toxiceffect）后遗效应（residualeffect）变态反应（allergicreaction）继发反应特异质反应（idiosyncraticreaction）过度反应首剂效应停药综合征药物依赖性（drugdependence）致癌、致突变、致畸作用1.副作用（sideeffect）是药物固有的作用，是在药物治疗剂量下出现的与用药目的无关的作用，一般为可恢复的功能性变化。化疗毒副反应包括：胃肠道反应、骨髓抑制、心、肺毒性、肝、肾功能损害、神经毒性、泌尿生殖系统毒性、皮肤粘膜损害、局部刺激、静脉炎、过敏、其它。2.毒性反应（toxicreaction）剂量过大引起或用药时间过长引起的人体生理、生化方面的变化和脏器、器官的功能、形态损害。如过量过久用链霉素、卡那霉素、庆大霉素等，对第八对颅神经有明显毒性，可致耳鸣、眩晕、耳聋。药理作用较强，治疗剂量与中毒剂量比较接近的药物容易引起毒性反应。另外，肝肾功能不全者、老人、儿童易发生毒性反应。毒性反应有急性中毒（acutetoxicity）和慢性中毒（chronictoxicity）。3.后遗效应（residualeffect）停药以后血药浓度已降至最低治疗浓度以下时残存的效应。有些后遗效应是短暂的（如巴比妥类催眠药在次晨引起的宿醉现象），但有些后遗效应是持久的（如肾上腺皮质激素类药物停药后引起肾上腺皮质功能减退。——地塞米松、莫米松、甲泼尼龙、氟轻松、氟氢可的松）。如一次给予氨基苷类药所导的耳聋，一次给予安眠药引起的宿醉现象。4.变态反应（allergicreaction）俗称过敏反应，是一种对机体能造成伤害的非正常的免疫反应，即变态反应。变态反应为最常见的ADR之一，能造成机体各个系统的伤害，通常以皮肤反应易见和多见，而其它系统和部位的反应具有隐匿性不易识别。如变态反应引起的肾小球肾炎、血尿、药源性红斑狼疮、内脏出血等。变态反应一般与药物剂量大小无明显关系，与药理作用无关，发生率高，难以预测。5.继发反应继发反应并非药物的直接作用，而是药物作用所诱发的连锁反应。广谱抗生素引起的正常菌体失调导致二重感染，伪膜性肠炎；抗肿瘤药物引起的机体免疫功能低下诱发的二重感染。6.依赖性（dependence）反复使用某种药物后停药时可出现一系列症状和不适，从而病人要求继续服药，这种现象称依赖性。精神依赖性为反复使用某种药物停药后强烈要求继续服药，以达到精神上欣快感。身体依赖性为反复使用某种药停后引起生理功能的改变而产生的戒断症状。具有成瘾性的药物容易产生依赖性，如麻醉性镇痛药和部分精神药物。三唑仑又名三唑氯安定、海乐神，是一种新型的苯二氮卓类药物，具有催眠、镇静、抗焦虑和松肌作用，长期服用极易导致药物依赖。因这种药品的催眠、麻醉效果比普通安定强45-100倍，口服后可以使人昏迷晕倒，故俗称迷药、迷魂药。此外，三唑仑还使人出现狂躁、好斗甚至人性改变等情况。滥用后会对人的身心造成严重危害，属我国严禁品。7.首剂效应药物首次参与体内处置，机体对药物的不耐受性，表现为药物的过度作用。首剂效应与过度作用类似但又有不同。首剂效应发生在用药的最初阶段，为一过性，机体会渐渐适应。8.撤药反应因长时间使用某药物，药物参与了机体的代谢调节，机体对药物的作用已经适应或形成依赖，一旦撤药或停药，机体会处于不适状态。此时，原有症状反跳。撤药反应不是药物的直接作用。对于使用参与机体调节、代谢、补给不足的药物，如抗高血压药、抗甲状腺药、降糖药、皮质激素类药物等，尤其要注意。9.特异质反应（idiosyncraticreaction）又称特应性反应。指少数人用药后出现的与药理作用完全无关的特殊反应。这一部分人被称为特异体质者。虽然这类反应也可称为个体差异，但与一般个体差异不同的是，普通人群的个体差异主要表现在对药物的反应是量的差异，而特异体质者表现为对药物的反应存在质的差异。如具有酶缺陷者、遗传缺陷者、受体缺陷者、药物代谢多态型等。10.致癌因药物引起的癌症或诱发的癌症称为药物的致癌作用。药物是化学物质中致癌性最强的一类。癌症的潜伏期少则数月，多则数年，或发生在用药者本人，或发生在用药者子代，难以预测，只是发生后才知道。11.致畸、致突变因药物引起的胎儿畸形为药物的致畸作用。其原因可能由于药物的直接作用或间接作用造成的基因突变、染色体缺失、断裂、异味或胚胎发育异常。致畸的药物很多，主要有抗肿瘤类、抗精神病类等。由于药物在临床试验阶段不允许做致畸试验，动物试验结果又不能完全反映人的真实情况，故药物对人类致畸实验的安全性目前尚无法获得。阿托品治疗胃肠道痉挛时引起口干特非那丁的心脏毒性镇静催眠药品引起次晨的宿醉现象青霉素引起过敏反应长期使用广谱抗生素引起肠道菌群失调肝细胞缺乏乙酰化酶服用异烟肼出现多发性神经炎长期使用杜冷丁后的依赖性首次服用降压药导致血压骤降长期使用糖皮质激素停药后病情恶化沙利度胺引起海豹肢畸形胎儿副作用毒性作用后遗效应变态反应继发反应特异质反应药物依赖性首剂效应致畸作用停药综合症三、药物不良反应的发病机制（一）A型不良反应的发病机制药动学原因靶器官的敏感性增强（二）B型不良反应的发病机制药物异常性病人异常性二、药物不良反应产生的原因（一）A型药物不良反应产生的原因1.药动学改变药物吸收：药物及制剂，胃肠道功能，首关消