硝酸酯类药物的主要应用(标准)

硝酸酯类药物在冠心病中的应用报告提纲硝酸酯类药物的药理学特性简介硝酸酯类药物在冠心病治疗中的地位和应用-ACS-慢性稳定性心绞痛长效硝酸酯药物依姆多的治疗优势硝酸酯类药物的药理学特性简介1846年：意大利的化学家AscanioSobrero首先合成NTG-1867年：瑞典的化学家和实业家AlfredNobel建立自己的化工厂-1867年爱丁堡的T.LanderBrunton报告亚硝酸异戊酯的抗心绞痛作用（LancetJuly27,1867）-1879年：伦敦的WilliamMurrell第一个用NTG在临床治疗心绞痛（LancetJan128,1879）1947年：第一个ISDN在瑞典上市1978年：第一个5-ISMN”elantan”long上市1987年：才发现此类药物是通过释放NO来介导药理学作用硝酸酯类药物的历史硝酸酯的作用机制:外源性的NO供体有机硝酸盐R-O-NO2NOR-S-N=OL-精氨酸NO（内源性）NO受体鸟苷酸环化酶GTPcGMP与巯基-SH结合血管平滑肌细胞内Ca2+↓内皮细胞亚硝基硫醇（外源性）血管平滑肌细胞谷胱甘肽转移酶的催化↑抑制Ca2+内流减少细胞内Ca2+释放增加细胞内Ca2+排出血管腔内皮细胞平滑肌细胞硝酸盐硝酸盐各种肽类可溶性鸟苷酸环化酶硝普钠乙酰胆碱组胺5-羟色胺代谢物聚集的血小板Nitratesareendothelium-independentvasodilators硝酸酯类药物是非内皮依赖性的血管扩张剂-正常血管-内皮已损害的血管：动脉粥样硬化性血管硝酸酯：剂量依赖性的血管舒张效应小剂量：大的容量血管（静脉）扩张，LVEDP-回心血量下降-心室容积下降-左心室灌注压、收缩压下降-心室壁张力下降（心肌需氧量的决定因素）-心肌前负荷下降心肌氧需求量（MVO2）↓↓硝酸酯:剂量依赖性的血管舒张效应中剂量：选择性扩张心外膜下大的冠脉输送血管-心肌缺血区小动脉因代谢产物堆积而极度扩张-有利于血液向缺血区的流动，增加灌注与供氧-扩张侧枝血管-有利于血液经侧枝更多地分流至缺血区-避免“窃血”现象血流的重新分布:改善缺血区灌注硝酸酯剂量依赖性的血管舒张效应大剂量：阻力小动脉扩张BP-心脏后负荷下降-心肌氧需求量进一步下降（MVO2）伴随的负效应-反射性心动过速和心肌收缩力增加-增加氧耗量硝酸酯的有益临床作用舒张冠脉血管,降低心脏的前、后负荷促进血流向易于缺血的心内膜下分布，改善缺血区血供改善中心动脉的顺应性改善LV重塑抑制血小板聚集抑制白细胞黏附于血管内皮降低血管内皮细胞的氧化张力抗LDL脂蛋白的氧化作用NiemeyerM.G.etal:120yearsofNitrateTherapy,2000,90抗动脉粥样硬化作用硝酸酯类药物的分类硝酸甘油（nitroglycerin,NTG）：二硝酸异山梨酯（isosorbidedinitrate,ISDN）：消心痛，异舒吉单硝酸异山梨酯（isosorbidemononitrate,ISMN）：依姆多鲁南欣康、长效心痛治、德脉宁、异乐定戊四硝酯（pentaerythrityltetranitrate,PET）：已很少应用ISDN和5-ISMN的药代动力学区别ISDN5-ISMN生物利用度20-25%100%半衰期30-60min4-5h活性代谢产物2-ISMN,5-ISMN无血浆水平低高常见硝酸酯类药物的药理学特性药物名称常用剂量(mg)起效时间(min)药效维持时间舌下含服NTG0.3-0.62-520-30min舌下含服ISDN2.5-10.05-2045-120min口服ISDN10-60bid,tid15-452-6h口服ISDN-SR80-120qd60-9010-14h口服ISMN20bid30-603-6h口服ISMN-SR60-120qd60-9010-14h硝酸酯类药物在冠心病治疗中的地位-急性冠脉综合征（ACS）-稳定性心绞痛临床治疗的着眼点Immediategoal:急性期治疗Longer-termgoal:长期治疗AHA/ACC的ACS治疗指南急性期的抗缺血和抗心绞痛治疗硝酸酯药物的在急诊治疗时的I类推荐：-进行性缺血：舌下含服NTG:0.4mg0.4mg0.4mg然后评估静脉用药的必要性-对进行性缺血、高血压和肺充血的病人予以NTG静脉治疗起始剂量：5-10g/min(非吸附性输液器)；25g/min(聚乙烯输液器)递增剂量：5-20g/min（每3-5min递增一次）剂量调整的参考：缺血症状的改善及血压效应AHA/ACCGuidelines5min5minAHA/ACC的ACS治疗指南急性期硝酸酯药物应用的注意事项：-若缺血症状或体征减轻，无须为达血压效应而增加剂量；-若无减轻，则逐渐增加剂量直至出现血压效应；-一旦出现部分血压效应，则增加剂量幅度减小并延长增加剂量时限；-既往血压正常患者，SBP降至110mmHg；或基础为高血压者，平均MBP下降已超过25%，则不应再递增剂量；-常用的最大剂量200g/min；-若缺血症状或体征消失达12-24小时，即应逐渐减少静脉剂量，并向口服药过渡AHA/ACCGuidelinesAHA/ACC的ACS治疗指南急性期硝酸酯药物应用的注意事项：-连续静脉给药24小时，即产生耐药性；-若需连续24小时以上静点，则应小剂量间断给药-若缺血症状或体征消失，持续静脉使用NTG是不正确的；-若在连续使用静脉NTG过程中出现缺血复发，增加给药剂量，可恢复药物反应；症状控制数小时后，再在试图增加硝酸酯无药期-对稳定的患者，持续静脉NTG24小时内，即过渡为非耐药制剂的口服药AHA/ACCGuidelinesAHA/ACC的ACS治疗指南急性期的抗缺血和抗心绞痛治疗硝酸酯药物在住院治疗中的推荐：-最初48小时内，对持续缺血、高血压和心衰的病人予以静脉治疗，但应同时合用降低病死率的药物-阻滞剂和ACEI等（I-B）-48小时后，对复发缺血、持续心衰的病人仍应予以静脉、口服或局部的硝酸酯药物，但仍需与-阻滞剂和ACEI等合用（II-B）-24小时或48小时后，对无缺血复发或持续缺血及心衰的病人，使用硝酸酯仍可能获益，只是也许获益幅度较小,在目前实践中难于确定（II-b）-SBP90mmHg或低于基线30mmHg、HR50bpm或100bpm及右室梗死者不宜使用硝酸酯(III-C)AHA/ACCGuidelines硝酸酯治疗可否改善心梗预后JAmCollCardiol,2004;44:632-634支持1988年Yusuf等.荟萃分析死亡率降低35%.GISSI-3亚组分析70岁老人和妇女死亡率降低不支持GISSI-3ISIS-4死亡率降低无统计学意义但是：对照组硝酸酯60%频繁给药观察时间5周77000例ISIS-4选择依姆多®作为初始硝酸酯类用药选择依姆多®反映了其在治疗心绞痛中具有独特的治疗益处依姆多®与国际心肌梗塞生存研究-4(ISIS-4)(ISIS-4Lancet1995)ISIS-4-一项评价3种治疗的强效试验超过58,000例患者入选30个国家的1100个研究中心观察5周的总死亡率、再梗等事件2x2x2析因设计，对于下列因素随机分析：-口服单硝酸酯类(依姆多®)-血管紧张素转化酶抑制剂(卡托普利)-静脉注射镁剂(ISIS-4Lancet1995)ISIS-4：评估3种治疗的析因设计初始抗血小板治疗及早期溶栓治疗(如第1小时)后立即开始单硝酸酯或安慰剂：-依姆多®初始用量30mg-10-12小时30mg-60mg1次/天，连用4周卡托普利或安慰剂-初始用量6.25mg，2小时加至12.5mg-10-12小时加至25mg-50mg2次/天，连用4周镁剂或开放对照：-硫酸镁8mmol静推15min-继以72mmol，静脉内给药，24小时以上(ISIS-4Lancet1995)ISIS-4：依姆多®35天患者死亡率轻度降低，但无显著差异天随机化后的时间安慰剂依姆多®患者死亡数20002500714212835150010005000(ISIS-4Lancet1995)ns依姆多®——早期治疗的显著益处死亡时间依姆多®安慰剂O-E方差依姆多®安慰剂较好较好0天220(0.80%)240(0.88%)-9.9114.01天255(0.93%)353(1.29%)-48.8150.32-7天770(2.81%)771(2.81%)-0.1374.48-35天668(2.44%)617(2.25%)25.9313.7总死亡率0-35天1913(6.98%)1981(7.22%)-32.9904.4各随访时间段的死亡数或患者数优势比和99%Cl（总体的95%CI）3.6%SD3.3比数减少ns0.51.01.5®(ISIS-4Lancet1995)Althoughnitratesdonotappeartodramaticallyimproveoverallmortalityininfarctionpatients,theyfavorablyinfluencemanyotherendpoints.Chestpainisclearlyandsafelyameliorated,butadditionally,leftventricularyfunctionisimproved,ischemicinjuryandinfarctsizearelimited,……..Thus,nitratesremainsacornerstoneoftherapyforacuteinfarctions,especiallythosecomplicatedbyventriculardysfunctionorongoingischemia.-RichardLMueller,M.D《CardiovascularDrugTherapy》,2002慢性稳定性心绞痛诊断与治疗指南2003-2006-2007ACC/AHA/ESC/中华医学会心血管学分会/中华心血管病杂志编委会Themaingoalofantianginaltherapy,however,istoreducesymptomsofcardiacischemiaandthusimprovephysicalfunctionandqualityoflife.Themosteffectiveagentsforrelievingischemiaandanginaarebeta-blockers,calciumantagonistsandnitrates.-ACC/AHA2003GuidelineupdateforthemanagementofpatientswithchronicstableanginaAHA/ACC的慢性稳定性心绞痛治疗指南药物治疗：预防MI和死亡，减轻症状的药物推荐-无禁忌症使用阿斯匹林（I-A）-无论之前有无MI，只要无禁忌症，-阻滞剂作为首要选择(I-A)-糖尿病和/或LV失调的所有CAD病人，用ACEI(I-A)-有CAD的病人，使用降LDL-胆固醇的药物（I-A）-舌下含服或喷用NTG，用于即刻终止心绞痛发作(I-B)--阻滞剂存在禁忌症时，首选钙拮抗剂或长效硝酸酯控制症状(I-B)-单用-阻滞剂效果不佳时，合用钙拮抗剂或长效硝酸酯(I-B)-若-阻滞剂出现不良反应，钙拮抗剂或长效硝酸酯作为替代(I-C)AHA/ACCGuidelinesAHA/ACC指南推荐的硝酸酯的抗心绞痛剂量口服5-80mg,2or3次/天Upto8h口服，缓释静脉40mg,1-2次/天1.25-5.0mg/hUpto8hTolerancein7-8hISMN口服20mg,2次/天12-24h口服，缓释60-240mg,1次/天12-24h硝酸酯类