硝酸甘油与硝普钠的作用机理

硝酸甘油与硝普钠的作用机理重症医学一科【硝酸甘油  Nitroglycerin】硝酸甘油又名(Nitroglycerol，Nitroglyn,NTG），制剂为乙醇溶液，无色澄清，有乙醇味，难溶于水，遇碱易分解。1%硝酸甘油乙醇溶液以2倍注射用水稀释时，可变混浊或析出沉淀。硝酸甘油有挥发性，因此，应减少暴露，储存于密封容器，并遮光阴凉保存。【硝酸甘油  Nitroglycerin】【药理】㈠硝酸甘油对胆碱能及肾上腺素能神经支配的平滑肌都产生松弛作用，但以松弛血管平滑肌的作用最为明显。能拮抗去甲肾上腺素、血管紧张素等的缩血管作用，可能与其抑制钙离子内流和释放有关。㈡硝酸甘油对全身大小动脉和静脉血管都有舒张作用，但以舒张静脉容量血管的作用最为明显，使血液贮存于大静脉和下肢血管，从而产生静脉回流减少、心脏前负荷下降、左室充盈压大幅度降低、心室壁张力下降等效应，同时使外周阻力下降，产生心脏后负荷减轻，左室射血阻抗减小等效应。两方面的有利作用相加，可使每搏量和心排血量无大影响，而心肌耗氧量明显减少，这是应用硝酸甘油缓解心绞痛的主要原理。㈢硝酸甘油通过与心脏平滑肌中的羟基官能团发生反应，转化为活性亚硝酸盐，引起血管平滑肌松弛。硝酸甘油可增加心率和射血分数，降低左室容积、左室舒张末压和左室壁张力下降，并扩张冠状动脉，故有利于血流从心外膜及侧支血流向缺血区的心内膜下流动，促进冠脉血流再分布，改善心内膜层供血供氧，从而产生缩小心肌的缺血区范围和改善心室功能，达到预防和治疗心绞痛、心肌梗塞和急性心功能衰竭的效果。㈣如果增大其用药量，可致动脉压下降，从而达到施行控制性降压的目的，但同时伴反射性心动过速和颅内压升高，对原先颅内高压的病人尤为明显，用药前应先采取控制颅内高压的措施，或于脑膜切开后再开始降压。㈤硝酸甘油控制性降压用于青壮年病人，有时会遇到降压困难，此时可辅用氟烷或异氟醚吸入，有助于降压。㈥硝酸甘油控制性降压的优点在于剂量容易调节，很少发生血压过低；心率变化不大；基本无毒性。一旦血压过低，只需及时减慢滴速和加快输液，可很快纠正。【硝酸甘油  Nitroglycerin】【药代学】㈠吸收：1。舌下含服，60%~70%经口腔黏膜吸收，Tmax约2min，3min出现最大作用。t1/2为1~3min。2。硝酸甘油经口服用药，胃肠道吸收良好，但大部分于肝内代谢，存在明显的首过代谢效应，因此，血药浓度极低。全身生物利用度小于10%（仅8%）。欲使口服与舌下含化产生同等的效应，口服剂量要比舌下含化剂量大10倍，故一般不采用口服用药。3。硝酸甘油经舌下含化或皮肤给药的生物利用度则显著增高，为80%，且血药浓度较高。舌下含化的作用可持续1h。使用稀释的硝酸甘油皮肤贴剂，可保持4h恒定的血药浓度。4。硝酸甘油静脉给药时，约17.4%于经过肺血管床时被摄取清除，约70%于经过动静脉血管床时被清除，在肝脏内又被迅速代谢并经肾排泄，因此其半衰期仅2min。若欲维持有效的血药浓度水平，一般都需通过静脉滴注用药方能实现。㈡分布与消除：Vd约2L/kg。蛋白结合率不明。于肝内去硝基化作用灭活。【硝酸甘油  Nitroglycerin】【临床应用】㈠剂量和用法：舌下含化：0.4mg，供预防及解除心绞痛症状用，可重复用药。口服：2.5mg，每日2次或每日3次。BR静脉滴注：15~100?g/min。皮肤贴剂：0.15~0.85mg/kg，每6~8h给药一次（给药面积36in2或15cm2）。㈡控制性降压：用硝酸甘油10mg加入5%葡萄糖100ml中配制成0.01%溶液作静脉滴注，初速1ug·kg-1/min，观察降压反应后调节滴速，一般达3~6ug·kg-1/min即能使血压降至预期水平。硝酸甘油降压与硝普钠降压的不同点在于：①硝酸甘油降低舒张压的幅度较硝普钠者为小（29%:42%），故可维持较高的心肌灌注压，有利于心肌供血；②心率增快较轻，心率—收缩压乘积（RPP）的下降幅度较硝普钠大，有利于降低心肌耗氧量；③不引起血管紧张素增加，停药后血压回升较硝普钠略慢，但很少出现反跳性高血压。㈢治疗心功能不全和心肌梗塞：适用于防治冠状动脉搭桥手术中的高血压发作和心肌耗氧量增加；②治疗慢性心力衰竭和心功能不全；③治疗体外循环心内直视手术后的低心排综合征；④治疗急性心肌梗塞。一般以10ug/min开始，逐渐增量至1ug·kg-1/min，即可达到理想的治疗效果。心功能差的病人用量一般较大。血药治疗浓度1.2~11ng/kg（5.3~48nmol/L）。【相互作用】有交叉耐药性。1。长期口服大剂量长效硝酸异山梨醇酯的病人，可出现血流动力作用的部分耐药性，可与舌下含服硝酸甘油产生交叉耐药性，使硝酸甘油用于心绞痛急性发作的疗效降低。2。镇痛剂量阿司匹林可升高硝酸甘油的血药浓度而导致低血压、头痛等不良反应。3。麦角生物碱如双氢麦角碱可对抗硝酸甘油的抗心绞痛作用。硝酸甘油可提高双氢麦角胺的生物利用度，增强其血管收缩作用。4。服用硝酸甘油的病人，饮酒后可出现虚弱和头痛等症状。【硝酸甘油  Nitroglycerin】【不良反应】㈠硝酸甘油的多数不良反应系其血管舒张作用所继发，如面部潮红、口腔灼热等。搏动性头痛较为常见，系脑膜血管扩张所致。眼内视网膜血管舒张可引起眼压增高。其它不良反应有眩晕、耳鸣、体位性低血压、心悸等。㈡长时间使用硝酸甘油可出现耐药性。㈢用药过量可出现高铁血红蛋白血症，血呈暗紫色，血液携氧能力减弱，组织缺氧，可采取静脉注射亚甲蓝、氧疗和换血等治疗。㈣硝酸甘油增加肺内分流，抑制血小板聚集，但作用比硝普钠轻。㈤增强和延长潘库溴铵的神经肌接头阻滞作用。㈥因扩张脑膜血管和视网膜血管，故应禁用于脑出血、颅内压增高和青光眼病人。【硝普钠  SodiumNitroferricyanide】化学名亚硝基铁氰化钠（Sodiumnitroprusside，SNP），为红棕色结晶，易溶于水，水溶液透明无色，但不稳定，在光照下分解加速，若变成微淡蓝色，提示药液已破坏，不能再用。因此，药液需在临用前新鲜配制，并随即使用，在静脉滴注使用时需在药瓶及输液管的周围裹以避光纸。药液只能供静脉注射用。【硝普钠  SodiumNitroferricyanide】【药理特性】㈠硝普钠对血管平滑肌有选择性直接松弛作用，强度扩张小动脉和小静脉血管，从而引起动脉压和外周血管阻力迅速下降，肺动脉压、中心静脉压和左室充盈压也随之下降。对血管运动中枢和交感神经末梢无任何直接作用；也不影响心肌收缩力。㈡对心脏功能的影响取决于病人左室舒张期充盈压的高低：1。用于心功能正常、左室压低于1.6kPa（12mmHg）的病人，除外周血管阻力降低、左室充盈压下降及动脉压下降外，心排血量不增高，甚至轻度下降，同时多数伴有反射性心动过速。2。用于急性心功能不全、左室舒张期充盈压高于2kPa（15mmHg）者，可使已增高的外周阻力和左室充盈压下降，心脏前、后负荷减轻，心室功能明显改变，每搏量和心排血量显著增加，而心率无明显改变，甚或减慢，心肌氧耗量降低。3。用于慢性心功能不全或低心排综合征，可因降低外周血管阻力，减轻心脏后负荷和降低射血阻抗，使整体循环功能得到改善，心肌耗氧量减少，心排血量有所增加，心率轻度减慢。㈢硝普钠的其它作用有颅内压升高；较大剂量时，脑、心肌、肝、横纹肌等的PvO2增加，而Pa-vDO2减小，提示组织摄氧有所抑制。㈣硝普钠在体内代谢过程中可产生氰化物，多数通过肝、肾的硫氰生成酶使之与硫代硫酸钠结合，形成无毒的硫氰化合物经肾排出；少数以氢氰酸形式由肺排出。若用药量过大，可致体内硫氰化合物积聚，通过硫氰氧化酶的作用使之回逆成有毒的氰化物。因此，在使用硝普钠过程中必须严格控制剂量，避免超量用药。【硝普钠  SodiumNitroferricyanide】【药代学】分布：降压效应起效迅速，但维持时间短，故需通过静脉缓慢滴注来维持药效。BR消除：由于其效应于几分钟内消失，故t1/2可能很短。与红细胞和组织中疏基结合形成氰化物，于肝内转化为硫氢化物，几乎全部经尿排泄。【硝普钠  SodiumNitroferricyanide】【临床应用】㈠用作麻醉期控制性降压，或降低围术期严重高血压：1。静脉单次注射：硝普钠1~1.5mg静注，于90秒内发挥降压作用，维持降压仅2~5min，故静脉单次注射的实用性很小。2。静脉持续滴注用药：为麻醉期施行控制性降压的最常用方法。将硝普钠50mg加入5%葡萄糖液500ml（或1000ml）中，配制成0.01%（或0.005%）溶液，初速0.5~8ug·kg-1/min（平均3ug·kg-1/min），约2~3min血压徐降，然后根据预计的降压水平调整滴速，一般可于4~6min后达到预计低压水平，然后维持之。停止滴药后1~10min，血压即可回升至原水平。3。硝普钠用于青壮年病人控制性降压，少数可能出现降压困难。此与硝普钠同时激活交感-肾上腺素和肾素-血管紧张素系统，导致血儿茶酚胺及血管紧张素浓度增高、心率增快和血管收缩有关。此时可利用加深麻醉，或伍用小剂量普萘洛尔或卡托普利静注来协助降压。4。硝普钠总用量以1mg/kg为宜，24h极量不能超过3~3.5mg/kg，否则血液氰化物浓度可达到中毒水平（>1mg/L）。若24h总用量超过4~12mg/kg，则可引起死亡。㈡用于心功能不全或低心排综合征：1。一般以8~16ug/min静脉滴注开始，密切观察反应，以后每5~10min增加5~10ug，直至获得预期效果。为保证冠脉灌注，应保持舒张压不低于8kPa（60mmhg）。2。无高血压病史的心力衰竭病人对硝普钠往往十分敏感，用药剂量平均50ug/min即足。【硝普钠  SodiumNitroferricyanide】【不良反应】㈠氰化物中毒：1。应用治疗剂量硝普钠或麻醉期间控制性降压，只要合理掌握用药量，一般无氰化物中毒之虞。但用药过量，或病人肝肾功能不全、维生素B12缺乏或体内硫代硫酸钠不足时，则可发生体内硫氰化合物积聚而引起氰化物中毒，其病理表现主要为细胞内窒息、组织缺氧。2。症象：清醒病人可出现疲劳、恶心、呕吐、厌食、定向障碍、肌肉抽搐等症象；因组织缺氧可致顽固性代谢性酸中毒。因此，用药期间若出现血pH值持续过低，提示有氰化物中毒的可能，应尽早停药，并测定血液硫氰酸盐浓度以作出确诊。正常人血液硫氰酸盐浓度不超过29mg/L，应用硝普钠的病人可耐受100~150mg/L，若超过200mg/L可致死亡。3。治疗：①立即停药，吸氧，维持有效循环；②应用高铁血红蛋白形成剂，如亚硝酸异戊酯吸入，或亚硝酸钠5mg/kg稀释成20ml于3~4min内静脉注入；③亚硝酸钠注完后，继以硫代硫酸钠150mg/kg于15min内静脉滴注完；④再用结构类似维生素B12的羟钴维生素和氯钴维生素，剂量为硝普钠用量的22.5倍。㈡其它不良反应：反射性心动过速，反跳性高血压，颅内压升高，凝血异常，肺分流量增多及甲状腺机能低下。【硝普钠  SodiumNitroferricyanide】【禁忌症】视神经萎缩，维生素B12缺乏，低营养症，严重肝肾功能不全及甲状腺机能低下等。谢谢！