单基因遗传病

课前提问1.简述XXY综合征？2.21三体综合征的核型有哪些？主要的临床表现是什么？3.什么是脆性X染色体综合征？主要临床表现有哪些？4.某女子的核型为45，XX，-14，-21，+t（14q21q）试问该女子的表型如何？她与正常男子结婚后，其子女有可能出现几种类型的核型？第十章单基因遗传病P129教学大纲要求掌握分子病和先天性代谢缺陷病的概念掌握血红蛋白病的分子机制，先天性代谢缺陷病的特征。熟悉先天性代谢缺陷病的分子机制。了解主要的分子病和先天性代谢缺陷病的临床症状。4概述突变的基因通过改变多肽链的质和量，使得蛋白质发生缺陷，由此引发疾病。如果疾病的发生由一对等位基因控制，即为单基因遗传病。根据缺陷蛋白质对机体所产生的影响不同，通常把这类疾病分为分子病和先天性代谢缺陷两类.5第一节分子病（moleculardisease）由于基因突变导致蛋白质的分子结构或合成的量异常，从而引起机体功能障碍的一类疾病称为分子病。两度获得诺贝尔奖的Pauling提出了“分子病”的概念蛋白质改变直接引起机体功能障碍的一类疾病分子病的种类血红蛋白病血浆蛋白病受体蛋白病膜转运载体蛋白病7血红蛋白病是指由于珠蛋白分子结构或合成量异常所引起的疾病。它是人类孟德尔遗传病中研究得最深入、最透彻的分子病，是运输性蛋白病的代表。包括：异常血红蛋白病——珠蛋白结构异常地中海贫血——珠蛋白合成速率改变分子基础都是珠蛋白基因的突变或缺陷所致。一、血红蛋白病（hemoglobinopathy）据世界卫生组织（WHO）估计，全世界约有1.5亿人携带血红蛋白病的基因。约5%的世界人口是潜在病理性血红蛋白基因携带者，全世界每年约有30万婴儿在出生时患有镰状细胞贫血（70%）或地中海贫血（30%），世界卫生组织已把血红蛋白异常的研究纳入慢性病预防和控制总框架。（一）血红蛋白分子的结构及发育变化每个红细胞内含有约28000万个血红蛋白分子，每个分子由四个亚单位构成，每个亚单位由一条珠蛋白肽链和一个血红素辅基组成1、血红蛋白的分子结构血红蛋白（hemoglobin,Hb）是由珠蛋白和血红素构成的蛋白复合体。一条珠蛋白多肽链和一个血红素辅基构成一个血红蛋白单体。4个血红蛋白单体聚合成珠蛋白四聚体(Hb)。一对是类α链（α链和ξ链），由141个氨基酸组成；另一对是类β链（ε、β、γ和δ链），由146个氨基酸组成。类α珠蛋白链类β珠蛋白链包括：α、ζ链包括：β、γ（Gγ-Aγ）、δ、ε链分类13人类血红蛋白的种类由α、ξ、ε、β、γ和δ链6种不同的珠蛋白链组合成人类的6种不同的血红蛋白，即：1.HbGower1（ξ2ε2）2.HbGower2（α2ε2）3.HbPortland（ξ2γ2）4.HbF（α2γ2）{α2Gγ2和α2Aγ2，前者的第136位氨酸为甘氨酸，后者为丙氨酸}。5.HbA（α2β2）6.HbA2（α2δ2）14人类血红蛋白的种类正常人体血红蛋白肽链的发育演变人体发育的不同阶段，不同珠蛋白基因时间性表达，使各类血红蛋白的合成呈现严格有规律的消长过程。172、珠蛋白基因及其表达特点类α珠蛋白基因簇（α-likeglobingenecluster）人类α珠蛋白基因簇位于16p13，每条染色体上有两个α珠蛋白基因，故二倍体细胞中共有4个α基因，每个α基因几乎产生等量的α珠蛋白链。在类α珠蛋白基因簇中包括一个ξ基因和两个假基因Ψξ和Ψα，这些基因紧密连锁。基因簇（genecluster）：也称串联重复基因，是指由一个基因产生的多次拷贝，具有几乎相同的序列，成簇地排列于同一条染色体的特定区域。人类珠蛋白基因簇19类α珠蛋白基因簇20类β珠蛋白基因簇（β-likeglobingenecluster）人类类β珠蛋白基因簇分布于11p15，每条11号染色体上有一个β珠蛋白基因，每个二倍体细胞中共有2个β基因。基因簇内各成员紧密连锁。21类β珠蛋白基因簇（二）珠蛋白基因突变类型：①单个碱基的替换（占90%以上）◇错义突变HbS(镰状细胞贫血)β链谷氨酸6缬氨酸GAG→GTGHbE(中国人比较常见)β链谷氨酸26赖氨酸GAG→AAG①单个碱基的取代（占90%以上）错义突变无义突变HbMcKees-Rockβ链：UAU(Tyr酪氨酸)145UAA，→144aa终止密码突变HbConstantSpringα链：UAA142CAA(Gln谷氨酰胺)，→172aa①单个碱基的取代（占90%以上）②移码突变HbTakβ链：第146～147的密码子间被插入“AC”两个碱基，→157aa。①单个碱基的取代（占90%以上）②移码突变③整码突变（密码子缺失或插入）HbGradyα链：第119～120位氨基酸之间插入Pro苯丙-Thr苏-Phe脯。→144aa①单个碱基的取代（占90%以上）②移码突变③密码子缺失或插入④融合基因融合基因（fusiongene）：是指由两个非同源基因部分片段拼接而成的基因。导致某些异常血红蛋白肽链由两种不同的肽链连接而成。HbLepore：类β链由δ、β链连接而成融合基因εGγAγψβ1δβ5’3’δβLeporeδβδβAntiLeporeδβN端C端形成原因：由于减数分裂时同源染色体之间错位配对引起不等交换导致。融合基因δβδβAntiLeporeLeporeδββ基因减缺异常血红蛋白病：基因缺陷导致珠蛋白肽链的结构和功能异常所致疾病。血红蛋白病地中海贫血：由于基因缺陷或缺失导致珠蛋白多肽链合成量异常所导致的疾病。(三)常见的血红蛋白病1、异常血红蛋白病（abnormalhemoglobinopathy）珠蛋白基因突变血红蛋白功能异常血红蛋白结构异常40%有临床症状60%无临床症状异常血红蛋白异常血红蛋白病31（1）镰状细胞贫血（sicklecellanemia）变异的血红蛋白四聚体，★号代表分子外部β6镰状突变的位置镰状细胞贫血症的镰变细胞与异常血红蛋白因β基因缺陷引起的常染色体隐性遗传病。发病机制GTGGAG→β6Glu→β6Val形成机制：β6GAG（谷）→GUG（缬）[HbS]33临床表现分子表面电荷改变→疏水区域，导致溶解度下降→HbS聚合形成凝胶化的棒状结构→红细胞变成镰刀状→血粘性增加→栓塞→痛性危象。同时，变形能力降低→挤压时易破裂→溶血性贫血形成机制：β6GAG（谷）→GUG（缬）[HbS]①镰变的红细胞变形性降低，当通过肝脾时在网状内皮系统被破坏，从而引起慢性溶血性贫血。②镰变的红细胞粘性增高，缺乏可塑性，阻塞毛细血管、阻碍血液流动，造成组织缺血缺氧→患者血液含氧量降低、血管堵塞可导致慢性和急性疼痛综合征、重度细菌感染和组织坏死。案例1患儿XXX，女，2岁4个月。因发热，寒颤，咳嗽，气促而入院。患者平时精神状态不佳，不好玩耍。于3天前因感冒而发烧，随后逐渐加重，出现咳嗽、气促等症状。体格检查：皮肤和脸色黄，有轻度黄疸；结膜苍白，贫血貌；肝脾肿大，肺部啰音，伴有四肢关节和胸腹疼痛。案例1实验室检查：X线摄片检查，发现两肺纹理增多，有小点片状阴影等肺炎改变，心脏扩大，心胸比例＞0.55；四肢长骨有轻度骨膜反应性增生。血液检查：Hb45g/L，RBC1.8×1012/L，WBC32×109/L，镰化试验阳性。家系调查：父母均为非洲裔人，非近亲结婚，家系中无类似病人。经检查，患儿父母均有轻度的红细胞镰变。诊断：镰状细胞贫血。37（2）血红蛋白M病（高铁血红蛋白症）遗传方式：呈AD遗传。由于基因突变使某个氨基酸发生替代，导致部分血红素的二价铁离子（Fe2+）变成高价铁离子（Fe3+），形成高铁血红蛋白，影响携氧能力，使组织细胞供氧不足，产生紫绀症状。由于α或β珠蛋白基因突变或缺失，导致某种珠蛋白肽链的合成速率降低或完全被抑制，造成α链和非α链合成量不平衡，引起溶血性贫血。地中海贫血是全球最大的单基因遗传病之一。2、地中海式贫血（thalassemia）392、地中海式贫血（thalassemia）根据合成障碍的肽链类型不同可把地中海贫血分为两类：α珠蛋白链合成减缺-α地中海贫血β珠蛋白链合成减缺-β地中海贫血较为少见的δ地中海贫血、δβ地中海贫血中国南方地中海贫血人群携带率地区携带率(%)α地贫β地贫广东8.532.54广西14.956.78四川1.922.18台湾4.201.10香港5.023.41Xu,etal.JClinPathol2004,57:517-22.Cai,etal.ChiJEpidemiol2002,23:281-5.地中海贫血是我国南方各省最常见、危害最大的遗传病。地中海贫血的分子遗传基础地中海贫血是一组具有高度遗传异质性的单基因病。根据珠蛋白基因缺陷的状况，可分为：α地贫多数是由基因缺失引起β地贫多数是由基因点突变引起缺失型非缺失型42地中海贫血的类型43简称α地贫，是由于α珠蛋白基因的缺失或缺陷使α珠蛋白链（简称α链）的合成受到抑制而引起的溶血性贫血。如果一条16号染色体缺失1个α基因者称α＋地贫（亦称α地贫2），缺失2个α基因者称为α0地贫（亦称α地贫1）。（1）α地中海贫血α珠蛋白基因簇1215‘3’16p13.2-pterα链α珠蛋白正常基因型αAαAαA2个α基因位点共4个α基因位点α珠蛋白异常基因型－缺失型α＋α0α链部分合成，称为α＋地贫或α地贫2（α－）α链完全不能合成，称为α0地贫或α地贫1（－－）体细胞中α基因缺陷基因型4α0α03α+α0αAα＋12αAα0α＋α＋α珠蛋白异常基因型－缺失型完全不能合成α链可合成25%α链可合成50%α链可合成75%α链临床分型名称基因型缺陷基因链合成Barts胎儿水肿α0/α0－－/－－0HbH病α+/α0α－/－－25%标准型αA/α0αα/－－50%α+/α+α－/α－静止型αA/α+αα/α－75%正常αA/αAαα/αα100%1）HbBart′s胎儿水肿综合征基因型：α0地贫纯合子α0α0（--/--）发病机制：由于不能合成α链，γ链聚合为四聚体形成HbBart′s（γ4）。临床分型49由于不能合成α链，不能形成HbF，多余的γ链容易相互聚合成HbBartˊs（γ4），γ4对氧的亲和力很高，在肺部结合O2后，O2不容易被释放到组织细胞，导致组织缺氧。患病胎儿在母亲子宫内发育到8～10个月就会出现严重的全身水肿，继而死亡。尸检发现死胎浮肿苍白、肝脾肿大、腹水。临床表现：多于妊娠30～40周死亡或早产，且早产亦常在半小时内死亡。×αAα0αAαAα0αAα0α01/4正常1/2α0地贫杂合子αAα0男αAα0女1/4胎儿水肿综合征HbBart′s胎儿水肿综合征如果父母为杂合子，后代的再发风险为1/4血红蛋白H病基因型：α0/α+；基因缺失：--/-α高氧亲和力→组织缺氧3个α缺失→β4H包涵体→溶血→贫血2）HbH病HbH四聚体不稳定，易降解形成H包涵体，沉淀在红细胞膜上，使红细胞变形性降低，易被破坏，产生慢性溶血性贫血。案例-2：患儿XX，男，5岁。体检时发现血色素偏低而到医院就诊。体格检查：患儿贫血貌，体弱，双眼距宽，鼻梁扁平，脾脏偏大，有轻度黄疸。实验室检查：血液检查Hb含量偏低（67.4g/L）【120～160g/L】，MCV、MCH、MCHC均降低；血涂片中靶形红细胞及异形红细胞占14%，RBC脆性试验降低（43%）。经血红蛋白电泳分析有一明显的HbH带。诊断：HbH病。家系调查：父母均为广西人，身体表型健康。非近亲结婚，家族无类似的病人。患儿确诊后对其父母进行全血常规筛查、RBC脆性试验和血红蛋白电泳分析，确诊父母分别为轻型α地贫和静止型α地贫患者。543）轻型（标准型）α地中海贫血α0地贫杂合子（--/αα）或α+地贫纯合子（α-/α-），缺失两个α基因间或有轻度贫血，我国主要是（--/αα）地贫杂合子较多。轻型α地贫患者之间婚配，生育子女中可有1/4机会为HbBart’s水肿胎儿综合征