单基因遗传病

单基因遗传病单基因遗传病人类基因病分类多基因遗传病一概论单基因遗传病简称单基因病（monogenicdisease;SingleGeneDisorder）是指由于单个基因的突变而引起的遗传病，符合孟德尔遗传方式，所以称为孟德尔式遗传病。在线人类孟德尔遗传数据库（OMIM）最新统计：截止2008年9月4日，人类单基因疾病、性状和基因座已达18939种，其中常染色体遗传17748种，X连锁遗传1071种，Y连锁遗传57种，线粒体遗传63种。管家基因（housekeepinggene）人类基因组中大约有3万个基因，其中一半左右的基因在所有的组织和细胞中都表达。它们对维持细胞的基本结构和功能具有重要作用。如微管蛋白基因、糖酵解酶系基因与核糖体蛋白基因等。管家基因表达水平受环境因素影响较小，在个体各个生长阶段的大多数、或几乎全部组织中持续表达，或变化很小。管家基因所表达的mRNA占细胞mRNA总量的90％。奢侈基因（luxurygene）即组织特异性(tissue-specificgene)表达的基因，只在某种或少数几种细胞中表达。如表皮的角蛋白基因、肌肉细胞的肌动蛋白基因和肌球蛋白基因、红细胞的血红蛋白基因等。这类基因与各类细胞的特殊性有直接的关系,是在各种组织中进行不同的选择性表达的基因。专业基因编码的mRNA约占细胞mRNA总量的10％。这些基因一旦发生改变？？？细胞中核酸序列的改变通过基因表达有可能导致生物遗传特征的变化。这种核酸序列的变化称为基因突变(mutation)。基因突变基因突变可以是DNA序列中单个核苷酸或碱基发生改变，也可以是一段核酸序列的改变。基因突变的遗传效应碱基替换a.同义突变b.错义突变c.无义突变碱基的插入和缺失a.密码子插入或缺失：b.移码突变c.整基因或大片段缺失基因突变影响hnRNA的剪接动态突变一种碱基被另一种替换点突变——替换同义突变错义突变无义突变点突变——替换错义突变的例子——镰状细胞贫血症编码血红蛋白b肽链上一个决定谷氨酸的密码子GAA变成了GUA，使得b肽链上的谷氨酸变成了缬氨酸，引起了血红蛋白的结构和功能发生了根本的改变插入或缺失移码突变密码子缺失或插入基因突变影响hnRNA的剪接mRNA前体的剪接信号内含子剪接需要区分外显子与内含子。识别信号主要包括内含子5’与3’末端序列及中间分支点（branchsite）附近的序列剪接信号内含子5’剪接点称为供体位点（donorsite），3’剪接点称为受体位点(acceptorsite)。内含子5’和3’末端的两对碱基最为保守，大多数情况为GU-AG(约占99.24%)。分支点（branchsite）通常位于3‘剪接点上游18-40bp,是一段高度保守的序列。mRNA前体的异常剪接会直接导致部分或整个或连续多个外显子的丢失，引起疾病的发生。1.剪接位点突变2.分支点序列突变EXT2基因IVS2+1GA突变致遗传性多发性外生性骨疣IVS2+1GA突变后，2号内含子的供体位点消失，激活外显子2内部一个潜在的剪接供体位点，新的剪接发生在外显子2的第315与316位碱基之间GJB3耳聋错义和无义突变体分别定位于细胞高尔基体(Golgi)和内质网(ER)上，不能被正常组装、也不能被转运到细胞膜上形成间隙连接通道***WTE183KR180X染料(姜黄素Luciferyellow)转移实验证明GJB3耳聋突变体不能形成功能性间隙连接通道WTE183KR180XGolgiER间隙连接基因突变的原因多种多样：DNA复制错误造成碱基的替换、插入或缺失等自发突变外界因素如某些化学物质［诱变剂］、紫外线、电离辐射等也可能诱导基因突变的发生DNA损伤或突变的修复机制基因突变改变了蛋白质（酶）的结构与功能，可能使生物体的形态、结构、代谢过程和生理功能等特征发生改变，严重的突变则影响生物体的生活力或导致生物个体的死亡。二、主要遗传方式由于人类病症和性状不能如动物或植物那样通过杂交试验研究其遗传规律，因而必须采取适合于人类特点的研究方法。家系调查和系谱分析是判断某种遗传病遗传方式最常用的方法。系谱（pedigree）/系谱图：指从先证者入手，追溯调查其所有家族成员（直系亲属和旁系亲属）的数目、亲属关系及某种遗传病（或性状）的分布等资料，并按一定格式将这些资料绘制而成的图解先证者（proband）:指某个家族中第一个被医生或遗传研究者发现的罹患某种遗传病的患者或具有某种性状的成员绘制系谱图时采用统一的符号以表示家系中各个成员情况和相互之间的关系系谱分析(pedigreeanalysis)系谱中常用的符号常染色体遗传性染色体遗传男性性染色体是不成对的，就性染色体来说，男性均为半合子（hemizygote)。显性遗传杂合状态下即可致病隐形遗传纯合状态下才致病与性染色体连锁的隐形遗传病在男性单个突变即可致病。常染色体遗传(autosomalinheritance)显性遗传(短指症)隐性遗传(白化病）X伴性遗传(X-linkedinheritance)显性遗传（抗维生素D佝偻病）隐性遗传（血友病，Duchen型肌营养不良)Y伴性遗传(Y-linkedinheritance)(外耳道多毛症）线粒体遗传(mitochondrialinheritance)第一节单基因病的遗传方式一常染色体显性遗传病一种遗传性状或遗传病有关的基因位于常染色体上，其性质是显性的，这种遗传方式称为常染色体显性遗传（autosomaldominantinheritance,AD）。由这种致病基因导致的疾病称为常染色体显性遗传病。致病基因有显性和隐性之分，其区别在于杂合状态（Aa）时，是否表现出相应的性状或遗传病。若杂合子（Aa）能表现出与显性基因A有关的性状或遗传病时，其遗传方式称为显性遗传。常染色体显性遗传病举例－－短指症临床症状：患者指骨（或趾骨）短小或缺失，致使手指或足趾变短。从系谱分析，男女都可发病，与性别无关，所以本病是由某对常染色体上的基因决定的。假定A为显性基因（dominantgene）,杂合状态时（Aa），只有基因A控制的性状显示出来，呈现出某种临床症状，而基因a的作用没有表达出来，称为隐性基因（recssivegene）。临床症状是表现出来的性状，称为表现型或表型（phenotype）。例如患者有短指，正常人没有短指，这是不同的表现型。控制各种表现型的遗传组成称为基因型或遗传型（genotype）。设短指症病人的基因型是Aa，正常人的基因型是aa.。等位基因Aa的人，两个基因不同，称为杂合子（heterozygote）。而一对基因相同（aa或AA）者，称为纯合子（homozygote）。常染色体显性遗传病杂合子患者与正常人婚配图解常染色体完全显性遗传的特征1、由于致病基因位于常染色体上，它的遗传与性别无关，男女均有相同的概率获得致病基因，故男女患病的机会均等。2、致病基因在杂合状态下，即可致病。3、患者的双亲中，有一个患者，患者的同胞中，有1/2的可能性为患者。4、无病患的个体的后代不会患此病。5、在系谱中，疾病连续相传，无间断现象。6、相当一部分散在病例起因于新产生的突变，疾病的适合度(fitness)越低来源于新突变的比例越高。一些常见的常染色体显性遗传病举例：常见的染色体显性遗传病疾病频率(‰)遗传性结肠癌5遗传性乳腺癌5耳硬化症3家族性高胆固醇血症2Vonwillebrand病1.0成人多囊肾1.0多发性外生骨疣0.5Hautington病0.5神经纤维瘤0.4肌强直性肌营养不良0.2先天性球形红细胞症0.2结节性硬化0.1家族性结肠息肉病0.1显性先天性耳聋0.1二、常染色体隐性遗传病控制遗传性状或遗传病的基因位于常染色体上，其性质是隐性的，在杂合状态时不表现相应性状，只有当隐性基因纯合子（aa）方得以表现，称为常染色体隐性遗传病（autosomalrecessiveinheritance,AR)。这种致病基因所引起的疾病称为常染色体隐性遗传病。常染色体隐性遗传病举例－－白化病这是一种以皮肤、毛发、眼睛缺乏黑色素为特征的常染色体隐性遗传病白化症I型粘多糖积累症I型镰型红细胞贫血婴儿黑朦性白痴β-珠蛋白生成障碍性贫血同型胱氨酸尿症苯丙酮尿症丙酮酸激酶缺乏症尿黑酸尿症半乳糖血症家族性非溶血性黄疸肝豆状核变性常见的常染色体隐性遗传病常染色体隐性遗传病举例－苯丙酮尿症临床症状智能低下、行为异常、排鼠味尿和癫痫发作决定苯丙酮尿症的隐性基因为a，正常基因为A，那么：患者的基因型为aa正常人的基因型为AA携带者的基因型为Aa携带者（carrier）:表型正常而带有致病基因的杂合子。常染色体隐性遗传典型系谱常染色体隐性遗传病杂合子相互婚配图解常染色体隐性遗传特征1由于基因位于常染色体上，所以它的发生与性别无关，男女发病机会相等。2致病基因只有在纯合状态下才会致病3患者的双亲表型往往正常，但都是致病基因的携带者，出生患儿的几率是1/4，患儿的正常同胞中有2/3的可能性为携带者。4近亲婚配时，子女中隐性遗传病的发病率要比非近亲婚配者高得多，这是由于他们来自共同的祖先，往往具有某种共同的基因。5系谱中患者的分布散在的，通常看不到连续遗传现象，有时系谱中甚至只有先症者一个患者。帕金森病的DJ-1andPINK1双基因遗传模式I:1I:2II:2II:1II:3II:4DJ-1PINK1I:2II:1II:2II:3II:4I:2II:1II:2II:3II:4I:1DJ-1PINK1A39S/A39Swt/wtwt/wtwt/wtwt/P399Lwt/P399Lwt/P399Lwt/P399Lwt/A39Swt/A39Swt/A39Swt/A39SG115TG115TG115TG115TC1196TWTC1196TC1196TC1196TWTHumMolGenet.,2006.DJ-1andPINK1FunctionSynergisticallytoProtectMPP+-InducedOxidativeStress三X伴性显性遗传X伴性显性遗传：如果决定某种性状或疾病的基因位于X染色体上，并且此基因对其相应的等位基因来说是显性的，这种遗传病的遗传方式称为X伴性显性遗传（X-linkeddominantinheritance，XD)。半合子：男性只有一条X染色体，其X染色体上的的基因在Y染色体上缺少与之对应的等位基因，因此男性只有成对基因中的一个成员，故称半合子（hemizygote），其X染色体上有此基因就表现出相应性状或疾病。低磷酸盐血症（抗维生素D佝偻病）Albright遗传性骨营养不良（假状旁腺功能减退）口面指综合征I型高氨血症I型（鸟氨酸氨甲酰基转移酶缺乏）局部皮肤发育不全症色素失调症常见的X伴性显性遗传病抗维生素D佝偻病临床特征：低磷酸盐血症导致骨发育障碍，一岁左右发病，O形腿，进行性骨骼发育畸形、多发性骨折、骨疼、不能行走、生长发育缓慢等。女性病情轻于男性。该病基因定位：Xp22.2-22.1，编码749氨基酸残基，称为PHEX。X伴性显性遗传病举例X连锁显性遗传的典型系谱□○□○□□□□□□ⅠⅡⅢⅣX伴性显性遗传病杂合女性患者与正常男性婚配图解1.人群中女性患者比男性患者多一倍，前者病情常较轻2.患者的双亲中必有一名是该病患者；3.男性患者的女儿全部都为患者，儿子全部正常；4.女性患者（杂合子）的子女中各有50%的可能性是该病的患者；5.系谱中常可看到连续传递现象，这点与常染色体显性遗传一致。X伴性显性遗传的遗传特征四X伴性隐性遗传病概念：如果决定某种性状或疾病的基因位于X染色体上，且为隐性基因，这种基因的遗传方式称为X伴性隐性遗传病（X-linkedrecessiveinheritance,XR)Duchenne型肌营养不良(DMD)临床特征:主要发生于男孩,4-5岁发病,肌肉变性,行走较晚,摇摆不定,腰椎过度前凸,自仰卧站立时动作特异,后期患儿双侧腓肠肌假性肥大,多