生物化学及分子生物学(人卫第九版)-07-06节脂质代谢---血浆脂蛋白及其代谢

血浆脂蛋白代谢MetabolismofLipoprotein第六节一、血脂是血浆所有脂质的统称血浆所含脂质统称血脂，包括：甘油三酯、磷脂、胆固醇及其酯以及游离脂肪酸。外源性从食物中摄取内源性肝、脂肪细胞及其他组织合成后释放入血定义：来源：血脂含量受膳食、年龄、性别、职业及代谢等的影响，波动范围很大。组成血浆含量空腹时主要来源mg/mLmmol/L总脂400～700(500)甘油三酯10～150(100)0.11～1.69(1.13)肝总胆固醇100～250(200)2.59～6.47(5.17)肝胆固醇酯70～250(200)1.81～5.17(3.75)游离胆固醇40～70(55)1.03～1.81(1.42)总磷脂150～250(200)48.44～80.73(64.58)肝磷脂酰胆碱50～200(100)16.1～64.6(32.3)肝神经磷脂50～130(70)16.1～42.0(22.6)肝脑磷脂15～35(20)4.8～13.0(6.4)肝游离脂酸5～20(15)脂肪组织正常成人空腹血脂的组成及含量电泳法血脂与血浆中的蛋白质结合，以脂蛋白(lipoprotein)形式而运输。♁CM前二、血浆脂蛋白是血脂的运输及代谢形式（一）血浆脂蛋白可用电泳法和超速离心法分类超速离心法：CM、VLDL、LDL、HDL乳糜微粒chylomicron(CM)极低密度脂蛋白verylowdensitylipoprotein(VLDL)低密度脂蛋白lowdensitylipoprotein(LDL)高密度脂蛋白highdensitylipoprotein(HDL)人血浆还有中密度脂蛋白（intermediatedesitylipoprotein,IDL）和脂蛋白a[lipoprotein(a),Lp(a)]。IDL是VLDL在血浆中向LDL转化的中间产物，组成及密度介于VLDL及LDL之间。Lp(a)的脂质成分与LDL类似，蛋白质成分中，除含一分子载脂蛋白B100外，还含一分子载脂蛋白a，是一类独立脂蛋白，由肝产生，不转化成其他脂蛋白。因蛋白质及脂质含量不同，HDL还可分成亚类，主要有HDL2及HDL3。CMVLDLLDLHDL密度＜0.950.95~1.0061.006~1.0631.063~1.210组成脂类含TG最多，80~90%含TG50~70%含胆固醇及其酯最多，40~50%含脂类50%蛋白质最少,1%5~10%20~25%最多，约50%载脂蛋白组成apoB48、EAⅠ、AⅡAⅣ、CⅠCⅡ、CⅢapoB100、CⅠ、CⅡCⅢ、EapoB100apoAⅠ、AⅡ合成部位小肠黏膜细胞肝细胞血浆肝、肠、血浆功能转运外源性甘油三酯及胆固醇转运内源性甘油三酯及胆固醇转运内源性胆固醇逆向转运胆固醇血浆脂蛋白的分类、性质、组成及功能载脂蛋白(apolipoprotein,apo)指血浆脂蛋白中的蛋白质部分。apoA:AⅠ、AⅡ、AⅣ、AVapoB:B100、B48apoC:CⅠ、CⅡ、CⅢ、CⅣapoDapoE（二）血浆脂蛋白是脂质与蛋白质的复合体1.血浆脂蛋白中的蛋白质称为载脂蛋白种类（20多种）载脂蛋白分子量氨基酸数分布功能血浆含量*(mg/dl)AI28300243HDL激活LCAT，识别HDL受体123.8±4.7AII1750077×2HDL稳定HDL结构，激活HL33±5AIV46000371HDL,CM辅助激活LPL17±2△B1005127234536VLDL,LDL识别LDL受体87.3±14.3B482640002152CM促进CM合成？CI650057CM,VLDL,HDL激活LCAT？7.8±2.4CII880079CM,VLDL,HDL激活LPL5.0±1.8CIII890079CM,VLDL,HDL抑制LPL，抑制肝apoE受体11.8±3.6D22000169HDL转运胆固醇酯10±4△E34000299CM,VLDL,HDL识别LDL受体3.5±1.2J70000427HDL结合转运脂质，补体激活10△(a)5000004529LP(a)抑制纤溶酶活性0～120△CETP64000493HDL,d﹥1.21转运胆固醇酯0.19±0.05△PTP69000？HDL,d﹥1.21转运磷脂？人血浆载脂蛋白的结构、功能及含量③载脂蛋白可调节脂蛋白代谢关键酶活性：AⅠ激活LCAT(卵磷酯胆固醇脂转移酶)CⅡ激活LPL(脂蛋白脂肪酶)AⅣ辅助激活LPLCⅢ抑制LPLAⅡ激活HL(肝脂肪酶)②载脂蛋白可参与脂蛋白受体的识别：AⅠ识别HDL受体B100，E识别LDL受体①结合和转运脂质，稳定脂蛋白的结构功能：关键酶脂蛋白脂酶(LPL)肝脂酶(HL)胆固醇脂酰转移酶(LCAT)底物CM-TG、VLDL-TGVLDL、LDL及HDL-TGHDL-磷脂酰胆碱、胆固醇最适pH7.5～9.07.5～9.07.4分布肝外组织：脂肪、心肌、肺、乳腺等肝实质细胞合成，转运到肝窦内皮细胞肝实质细胞合成分泌入血激活剂apoCⅡ不需apoCⅡ激活apoAⅠ作用部位毛细血管内皮细胞表面肝窦内皮细胞表面血浆性质被FFA、鱼精蛋白、1mol/LNaCl,apoCⅢ抑制不被1mol/LNaCl、鱼精蛋白及apoCⅢ抑制—结构由448个氨基酸构成，分子量61kD由476个氨基酸构成，分子量51kD由416个氨基酸构成，分子量61kD基因长30kb，含10个外显子，11个内含子—6个外显子，5个内含子,mRNA长1550b染色体定位8号染色体15号染色体16q22功能催化CM、VLDL内核TG水解，生成的FFA供肝外组织利用催化HDL内核TG水解，使HDL2转变为HDL3;催化IDL内核TG水解，使IDL转变为LDL促进新生HDL成熟转变为HDL2，HDL2促进胆固醇逆向转运脂蛋白代谢关键酶的性质、分布及功能疏水性较强的TG及胆固醇酯位于内核。具极性及非极性基团的载脂蛋白、磷脂、游离胆固醇，以单分子层借其非极性疏水基团与内部疏水链相联系，极性基团朝外。2.不同脂蛋白具有相似基本结构来源：小肠合成的TG和合成及吸收的磷脂、胆固醇+apoB48、AⅠ、AⅡ、AⅣ三、不同来源血浆脂蛋白具有不同功能和不同代谢途径（一）乳糜微粒要转运外源性甘油三酯及胆固醇代谢：新生CM成熟CMCM残粒LPL肝细胞摄取（LDL受体相关蛋白）FFA外周组织血液运输外源性TG及胆固醇酯。•存在于组织毛细血管内皮细胞表面•使CM中的TG、磷脂逐步水解，产生甘油、FA及溶血磷脂等。LPL（脂蛋白脂肪酶）CM的生理功能：来源：+apoB100、E代谢：VLDLVLDL残粒LDLLPLLPL、HLLPL——脂蛋白脂肪酶HL——肝脂肪酶FFA外周组织FFA肝细胞合成的TG磷脂、胆固醇及其酯以肝脏为主，小肠可合成少量。（二）极低密度脂蛋白主要转运内源性甘油三酯VLDL的生理功能：运输内源性TG。内源性VLDL的代谢来源：由VLDL转变而来。代谢：1.LDL受体代谢途径LDL受体广泛分布于肝动脉壁细胞等全身各组织的细胞膜表面,特异识别、结合含apoE或apoB100的脂蛋白，故又称apoB,E受体。（三）低密度脂蛋白主要转运内源性胆固醇LDL受体代谢途径：ACAT——脂酰CoA胆固醇脂酰转移酶2.LDL的非受体代谢途径血浆中的LDL还可被修饰，修饰的LDL如氧化修饰LDL(ox-LDL)可被清除细胞即单核吞噬细胞系统中的巨噬细胞及血管内皮细胞清除。这两类细胞膜表面具有清道夫受体(scavengerreceptor,SR)，摄取清除血浆中的修饰LDL。LDL的代谢转运肝合成的内源性胆固醇。正常人每天降解45%的LDL，其中2/3经LDL受体途径降解，1/3由清除细胞清除。LDL的生理功能：•主要在肝合成；小肠亦可合成。•CM、VLDL代谢时，其表面apoAⅠ、AⅡ、AⅣ、apoC及磷脂、胆固醇等离开亦可形成新生HDL。HDL1HDL2HDL3来源：（四）高密度脂蛋白主要逆向转运胆固醇分类（按密度）：HDL的代谢①使HDL表面磷脂酰胆碱2位脂酰基转移到胆固醇3位羟基生成溶血磷脂酰胆碱及胆固醇酯②使胆固醇酯进入HDL内核逐渐增多③使新生HDL成熟LCAT的作用（由apoAⅠ激活）：成熟HDL可与肝细胞膜SR-B1受体结合而被摄取。胆固醇酯部分由HDL转移到VLDL少量由HDL转移到肝胆固醇在肝内转变成胆汁酸或直接通过胆汁排出体外。•主要是参与胆固醇的逆向转运(reversecholesteroltransport,RCT)，即将肝外组织细胞内的胆固醇，通过血循环转运到肝，在肝转化为肝汁酸后排出体外。•HDL是apo的储存库。HDL的生理功能：第一步是胆固醇从肝外细胞包括动脉平滑肌细胞及巨噬细胞等的移出，HDL是不可缺少的接受体(acceptor)。ABCA1可介导细胞内胆固醇及磷脂转运至胞外，在RCT中发挥重要作用。RCT第二步是HDL载运胆固醇的酯化以及CE的转运。最终步骤在肝进行,合成胆汁酸或直接通过胆汁排出体外。ABCA1可介导细胞内胆固醇及磷脂转运至胞外ABCA1，即ATP结合盒转运蛋白AI(ATP-bindingcassetletransporterA1)，又称为胆固醇流出调节蛋白(cholesterol-effluxregulatoryprotein,CERP)，存在于巨噬细胞、脑、肾、肠及胎盘等的细胞膜。2261个氨基酸残基含有由12个疏水的基元(motif)构成的疏水区，胆固醇可能由此流出胞外能为胆固醇的跨膜转运提供能量ABCA1的结构：跨膜域ATP结合部位血浆脂蛋白代谢总图——血脂高于参考值上限。诊断标准：四、血浆脂蛋白代谢紊乱导致脂蛋白异常血症（一）不同脂蛋白的异常改变引起不同类型高脂血症成人（空腹14~16h）TG2.26mmol/l或200mg/dl；胆固醇6.21mmol/l或240mg/dl儿童胆固醇4.14mmol/l或160mg/dl①按脂蛋白异常血症分六型②按病因分：分类：•原发性(病因不明)•继发性(继发于其他疾病)（二）血浆脂蛋白代谢相关基因遗传性缺陷引起脂蛋白异常血症已发现脂蛋白代谢关键酶如LPL及LCAT，载脂蛋白如AⅠ、B、CⅡ、CⅢ和E，脂蛋白受体如LDL受体等的遗传缺陷，都能导致血浆脂蛋白代谢异常，引起脂蛋白异常血症。知识框架脂质代谢脂质的构成、功能及分析脂质的消化与吸收甘油三酯的代谢磷脂的代谢胆固醇代谢血浆脂蛋白代谢脂质的分类功能脂质的分析脂肪类脂脂质的消化脂质的吸收胆盐作用脂质消化酶甘油三酯的分解代谢甘油三酯的合成代谢脂肪酸的合成代谢脂肪的动员脂肪酸的β-氧化脂肪酸的其它氧化方式酮体的生成及利用甘油一酯途径甘油二酯途径软脂酸的合成软脂酸的延长不饱和脂肪酸的合成甘油磷脂的代谢鞘磷脂的代谢胆固醇的合成胆固醇的转化胆汁酸类固醇激素维生素D3的前体CM的代谢VLDL的代谢LDL的代谢HDL的代谢