生物化学及分子生物学(人卫第九版)-05-05节糖代谢

作者:赵晶单位:空军军医大学第五章糖代谢-2MetabolismofCarbohydrates目录第五节糖原的合成与分解第六节糖异生第七节葡萄糖的其他代谢途径第八节血糖及其调节重点难点熟悉了解掌握糖原合成与分解的主要步骤、关键酶和生理意义；糖异生的原料、重要中间产物、关键酶和生理意义糖原合成与分解关键酶的调节；糖异生与糖酵解的底物循环调节；乳酸循环的概念和生理意义；血糖调节激素及其作用机制糖原累积症的发病机制；糖醛酸途径、多元醇途径的概念和生理意义；血糖的来源和去路；糖代谢异常所致疾病糖原的合成与分解第五节GlycogenesisandGlycogenolysis糖原（glycogen）的概念：种类和功能：动物体内的葡萄糖多聚体，是可迅速动用的能量储备肌糖原：180~300g，主要为肌收缩供能肝糖原：70~100g，维持血糖水平糖原的结构特点：糖原的代谢概况：多分支状，一个还原性末端和多个非还原性末端主要以α-1,4-糖苷键连接，分支处为α-1,6-糖苷键葡萄糖单元的增减发生于多个非还原端，效率高葡糖-6-磷酸葡糖-1-磷酸葡萄糖肝糖原肌糖原UDPG糖原合成糖原分解乳酸一、糖原合成（glycogenesis）肝、肌的细胞质中，耗能将葡萄糖连接形成分支状多聚体概念：（一）葡萄糖活化为尿苷二磷酸葡萄糖葡糖-6-磷酸葡糖-1-磷酸葡萄糖UDPG葡糖/己糖激酶ATP磷酸葡萄糖变位酶UTPUDPG焦磷酸化酶“活性葡萄糖”+UTP尿苷PPPPPiUDPG焦磷酸化酶2Pi+能量葡糖-1-磷酸尿苷二磷酸葡萄糖（uridinediphosphateglucose,UDPG）OHHOOHHOHHOHHOHCH2OHHPPPHHOOHHOHHOHHOHCH2OHHPPPP尿苷PPO（二）糖原合成的起始需要引物（三）UDPG中的葡萄糖基连接形成直链和支链UDP引物（α-1,4-糖苷键）糖原蛋白（自身糖基化酶）+糖原引物+UDPG糖原直链延伸糖原合酶（glycogensynthase）分支酶UDP支链形成耗能：糖原分子每延长1个葡萄糖基，需消耗2个ATPUDPUDPUDPα-1,4-糖苷键α-1,6-糖苷键分支酶的作用分支酶(branchingenzyme)α-1,6-糖苷键α-1,4-糖苷键二、糖原分解（glycogenolysis）糖原分子从非还原性末端进行磷酸解而被机体快速利用概念：（一）糖原磷酸化酶分解α-1,4-糖苷键释出葡糖-1-磷酸糖原磷酸化酶（glycogenphosphorylase）糖原n+1糖原n+葡糖-1-磷酸分解产物主要为葡糖-1-磷酸，少量为游离葡萄糖（二）脱支酶分解α-1,6-糖苷键释出游离葡萄糖脱支酶（debranchingenzyme）转移酶活性α-1,6糖苷酶活性①②脱支酶具有两种酶活性（三）肝利用葡糖-6-磷酸生成葡萄糖而肌不能葡糖-1-磷酸葡糖-6-磷酸磷酸葡萄糖变位酶葡萄糖（肝）丙酮酸乳酸（肌）肝糖原分解为葡萄糖，补充血糖肌糖原分解为乳酸，为肌收缩供能糖原的合成与分解全过程UDPG焦磷酸化酶G-1-PUTPUDPGPPi糖原n+1UDPG-6-PG糖原合酶磷酸葡萄糖变位酶己糖(葡糖)激酶糖原nPi磷酸化酶葡糖-6-磷酸酶（肝）糖原n三、糖原合成与分解的调节彼此相反（一）磷酸化修饰对两个关键酶进行反向调节1.磷酸化的糖原磷酸化酶是活性形式磷酸化酶b激酶磷酸化酶b（活性低）磷酸化酶b激酶-磷酸化酶a-（活性高）ＰＰ（活性高）（活性低）糖原合酶（活性高）糖原合酶-（活性低）Ｐ2.去磷酸化的糖原合酶是活性形式多种激酶磷蛋白磷酸酶-1磷蛋白磷酸酶-1（二）激素反向调节糖原的合成与分解1.肝糖原分解主要受胰高血糖素调节；肌糖原分解主要受肾上腺素调节腺苷环化酶（无活性）腺苷环化酶（有活性）激素（胰高血糖素、肾上腺素等）+受体ATPcAMPPKA(无活性)磷酸化酶b激酶糖原合酶糖原合酶-PPKA(有活性)磷酸化酶b磷酸化酶a-P磷酸化酶b激酶-PPi磷蛋白磷酸酶-1PiPi磷蛋白磷酸酶-1磷蛋白磷酸酶-1–––磷蛋白磷酸酶抑制剂-P磷蛋白磷酸酶抑制剂PKA（有活性）2.肝糖原和肌糖原的合成主要受胰岛素调节激活磷蛋白磷酸酶-1，催化广泛的去磷酸反应抑制糖原合酶激酶，避免糖原合酶磷酸化，维持活化使糖原合酶去磷酸而活化使糖原磷酸化酶b激酶、糖原磷酸化酶去磷酸而失活磷蛋白磷酸酶-1受负调节磷蛋白磷酸酶抑制剂-P磷蛋白磷酸酶抑制剂PKA（有活性）–磷蛋白磷酸酶-1（三）肝糖原和肌糖原分解受不同的别构剂调节1.肝糖原和肌糖原的合成受相同的别构剂调节葡糖-6-磷酸别构激活糖原合酶合成肝糖原和肌糖原2.肝糖原和肌糖原的分解受不同的别构剂调节肝糖原磷酸化酶主要受葡萄糖的别构抑制肌糖原分解主要受能量和Ca2+的别构调节能量调节磷酸化酶：受AMP激活；受ATP和葡糖-6-磷酸抑制肌收缩Ca2+升高，别构激活磷酸化酶b激酶四﹑糖原累积症(glycogenstoragediseases)遗传性代谢病，先天性酶缺陷导致某些组织堆积糖原型别缺陷的酶受害器官糖原结构Ⅰ葡糖-6-磷酸酶肝、肾正常Ⅱ溶酶体α-1,4-和α-1,6-葡糖苷酶所有组织正常Ⅲ脱支酶肝、肌分支多，外周糖链短Ⅳ分支酶肝、脾分支少，外周糖链特别长Ⅴ肌磷酸化酶肌正常Ⅵ肝磷酸化酶肝正常Ⅶ肌磷酸果糖激酶肌正常Ⅷ肝磷酸化酶激酶肝正常糖原累积症分型糖异生第六节Gluconeogenesis糖异生的概念：在肝、肾细胞的胞质及线粒体，由非糖化合物（乳酸、甘油、生糖氨基酸等）转变为葡萄糖或糖原的过程一、糖异生不完全是糖酵解的逆反应糖酵解的3个关键酶反应不可逆，糖异生需由另外的酶催化糖异生与糖酵解的大多数反应可逆（一）丙酮酸经丙酮酸羧化支路生成磷酸烯醇式丙酮酸1.丙酮酸羧化支路包括两步反应丙酮酸草酰乙酸磷酸烯醇式丙酮酸ATPADP+PiCO2①GTPGDPCO2②①丙酮酸羧化酶(pyruvatecarboxylase)，辅因子为生物素（反应在线粒体）②磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶（反应在线粒体、胞液）2.将草酰乙酸运出线粒体有两种方式丙酮酸丙酮酸草酰乙酸丙酮酸羧化酶ATP+CO2ADP+Pi苹果酸NADH+H+NAD+天冬氨酸谷氨酸α-酮戊二酸天冬氨酸苹果酸草酰乙酸磷酸烯醇式丙酮酸磷酸烯醇型丙酮酸羧激酶GTPGDP+CO2线粒体胞液①苹果酸转运：有NADH运出②天冬氨酸转运：无NADH运出①②NADH+H+NAD+糖异生所需NADH+H+的来源②氨基酸糖异生脂肪酸β-氧化或柠檬酸循环线粒体内产生NADH+H+经苹果酸转运草酰乙酸将NADH+H+带至胞质①乳酸糖异生乳酸丙酮酸胞质NADH+H+NAD+1,3-二磷酸甘油酸3-磷酸甘油醛NADH+H+NAD+糖异生需NADH的反应胞质（二）果糖-1,6-二磷酸水解为果糖-6-磷酸（三）葡糖-6-磷酸水解为葡萄糖果糖-1,6-二磷酸果糖-6-磷酸Pi果糖二磷酸酶-1葡萄糖Pi葡糖-6-磷酸酶葡糖-6-磷酸葡萄糖丙酮酸果糖-1,6-二磷酸3-磷酸甘油醛磷酸二羟丙酮磷酸烯醇式丙酮酸乳酸甘油生糖氨基酸草酰乙酸NADH糖异生原料的入口一览图NADH二、糖异生和糖酵解主要调节两个底物循环底物循环（substratecycle）：由不同的酶催化底物和产物的互变反应AB酶-1酶-2两酶活性不等：代谢向活性强的一方推进两酶活性相等：不能向任一方向推进（一）第一个底物循环调节果糖-6-磷酸与果糖-1,6-二磷酸的互变果糖-6-磷酸果糖-1,6-二磷酸ATPADP磷酸果糖激酶-1Pi果糖二磷酸酶-1果糖-2,6-二磷酸（主要调节信号）AMP（二）第二个底物循环调节磷酸烯醇式丙酮酸与丙酮酸的互变磷酸烯醇式丙酮酸丙酮酸ATPADP丙酮酸激酶果糖-1,6-二磷酸丙氨酸乙酰CoA草酰乙酸丙酮酸羧化酶丙酮酸脱氢酶复合体胰高血糖素磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶胰岛素胰高血糖素（三）两个底物循环的调节相互联系和协调通过中间代谢物协调两个底物循环通过激素协调两个底物循环果糖-1,6-二磷酸第一个底物循环的磷酸果糖激酶-1第二个底物循环的丙酮酸激酶抑制第二个底物循环中丙酮酸激酶胰高血糖素减少第一个底物循环中果糖-2,6-二磷酸的生成三、糖异生的主要生理意义是维持血糖恒定（一）维持血糖恒定是肝糖异生最重要的生理作用肝内糖异生的主要原料为乳酸、生糖氨基酸和甘油运动时，乳酸来自肌糖原分解饥饿时，氨基酸和甘油来自蛋白质和脂肪分解（二）糖异生是补充或恢复肝糖原储备的重要途径（三）肾糖异生增强有利于维持酸碱平衡三碳途径：进食后，大部分葡萄糖先在肝外细胞中分解为乳酸或丙酮酸等三碳化合物，再进入肝细胞异生为糖原长期饥饿时，体液pH降低，促进肾小管中磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶的合成，导致α-酮戊二酸因异生成糖而减少，从而促进谷氨酰胺两次脱氨，调节pH四、乳酸循环（Coricycle）糖异生活跃有葡糖-6-磷酸酶肝肌葡萄糖葡萄糖葡萄糖糖酵解丙酮酸乳酸NADHNAD+乳酸乳酸NAD+NADH丙酮酸糖异生血液糖异生低下无葡糖-6磷酸酶乳酸再利用防止酸中毒葡萄糖的其他代谢途径第七节OtherMetabolicPathwaysofGlucose一、糖醛酸途径（glucuronatepathway）生成葡糖醛酸葡糖-6-磷酸↓葡糖-1-磷酸↓UDPG↓UDPGA↓1-磷酸葡糖醛酸↓葡糖醛酸L-古洛糖酸↓L-木酮糖↓木糖醇↓D-木酮糖↓木酮糖-5-磷酸↓磷酸戊糖途径活化的葡糖醛酸组成蛋白聚糖的糖胺聚糖参与生物转化的结合反应葡糖醛酸的功能二、多元醇途径（polyolpathway）生成少量多元醇葡萄糖代谢可生成一些多元醇，如木糖醇（xylitol）、山梨醇（sorbitol）此途径局限于某些组织，在葡萄糖代谢中所占比例极小多元醇本身无毒，不易通过细胞膜对肝、脑、肾上腺、眼等具有重要的生理病理意义血糖及其调节第八节BloodGlucoseanditsRegulation血糖（bloodsugar，bloodglucose）的概念：指血中的葡萄糖正常血糖浓度始终稳定在3.9~6.0mmol/L肝是调节血糖的主要器官（肝糖原、糖异生）保证重要组织器官的供能（如脑、红细胞）一、血糖水平保持恒定是血糖来源和去路相对平衡的结果食物糖肝糖原分解非糖物质CO2+H2O糖原合成肝（肌）糖原磷酸戊糖途径等其他糖脂肪、氨基酸血糖二、血糖稳态主要受激素调节降低血糖：胰岛素（insulin）等升高血糖：胰高血糖素（glucagon）、糖皮质激素、肾上腺素等调节血糖的主要激素激素调节的整合作用糖、脂肪、氨基酸代谢相协调肝、肌、脂肪组织等各组织代谢相协调（一）胰岛素是降低血糖的主要激素血糖升高时分泌增多促进肌、脂肪组织等通过GLUT4摄取葡萄糖激活磷酸二酯酶而降低cAMP水平，使糖原合酶活化、磷酸化酶抑制激活丙酮酸脱氢酶磷酸酶，使丙酮酸脱氢酶活化抑制磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶的合成，同时因肌蛋白质合成加速而使糖异生原料减少，抑制肝内糖异生糖分解产生乙酰CoA和NADPH增多，促进合成脂肪酸促进糖原、脂肪、蛋白质合成特点：机制：（二）体内有多种升高血糖的激素1.胰高血糖素是升高血糖的主要激素血糖降低或血中氨基酸升高时，分泌增多抑制糖原合酶而激活磷酸化酶，加速肝糖原分解抑制磷酸果糖激酶-2、激活果糖二磷酸酶-2，减少果糖-2,6-二磷酸的合成，抑制糖酵解、促进糖异生抑制肝内丙酮酸激酶，抑制糖酵解，同时促进磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶的合成，促进糖异生激活脂肪组织内激素敏感性脂肪酶，促进脂肪分解供能促进肝糖原分解和糖异生，促进脂类供能特点：机制：两种激素的分泌彼此相反体内胰岛素和胰高血糖素的动态关系使胰岛素分泌的信号（如血糖升高）可抑制胰高血糖素分泌使胰岛素分泌减少的信号可促进胰高血糖素分泌两种激素的作用相互拮抗调节三大营养物代谢最主要的两种激素糖、脂肪、氨基酸代谢的变化主要取决于二者的比例2.糖皮质激素可升高血糖3.肾上腺素是强有力的升高血糖的激素