第36章-抗菌药物概论

第三十六章抗菌药物概论汤文璐M.D.副教授复旦大学药学院药理教研室第一节常用术语第二节抗菌药物的作用机制第三节细菌耐药性的产生及其机制第四节抗菌药物合理应用原则内容36章化学治疗概念第一节常用术语定义：用化学药物抑制或杀灭机体内的病原微生物（包括细菌、病毒和其他微生物）、寄生虫及癌细胞，消除或缓解它们所致的疾病。包括：抗微生物药(antimicrobialdrug)抗寄生虫药(antiparasiticdrug)抗癌药(anticancerdrug)化学治疗(简称化疗)化疗药物的分类化疗药物抗病原微生物药物抗菌药抗真菌药抗病毒药抗寄生虫药抗恶性肿瘤药第一节常用术语理想的化疗药应该对病原体有选择性毒性（即强大杀菌作用），而对宿主无害或少害，毒副作用相对较轻。注：前面各章节所学药物主要是影响人体生理功能的，化疗药主要作用于非人体本身的组织或器官。化学治疗概念药物机体防治作用与不良反应药效学药动学吸收、分布、代谢、排泄化学治疗概念病原体抗菌药抗菌作用耐药性机体化学治疗概念常用术语抗菌药物：抑制或杀灭病原菌的化学药物（antimicrobialagents）由生物(包括微生物和动植物在内)，在其生命活动过程中所产生的，能在低微浓度下选择地抑制或影响其它生物功能的有机物质—抗生素（antibiotics)及由人工半合成、全合成的一类化学药物的总称。第一节化疗指数(chemotherapeuticindex,CI)抗菌谱(antibacterialspectrum)：窄谱抗菌药广谱抗菌药抗菌活性：最低抑菌浓度(minimalinhibitoryconcentration,MIC)最低杀菌浓度(minimalbactericidalconcentration,MBC)杀菌药(bactericidaldrugs)、抑菌药(bacteriostaticdrugs)抗生素后效应(postantibioticeffect,PAE)首次接触效应(firstexposeeffect)抗菌药评价指标第一节常用术语动物半数致死量（LD50）和半数有效量（ED50）之比。LD50/ED50化疗指数(chemotherapeuticindex,CI)5%致死量（LD5）与95%有效量（ED95）之比。LD5/ED95安全指数（safetyindex）抗菌药评价指标临床价值↑CI↑药物治疗效果↑对机体的毒性↓抗菌药物抑制或杀灭病原微生物的范围。抗菌谱(antibacterialspectrum)窄谱抗菌药：某些抗菌药物仅作用于单一菌种或局限于某属细菌，其抗菌谱窄；如异烟肼仅对结核杆菌有效。广谱抗菌药：抗菌范围广泛的药物，如四环素、头孢菌素等。抗菌药物的抗菌谱就是其治疗作用对象，是临床选药的基础。抗菌药评价指标指药物抑制或杀灭微生物的能力，分体外与体内两种方法测定。抗菌活性体外抗菌活性指标：最低抑菌浓度(MIC)：能够抑制培养基内细菌生长的最低药物浓度。最低杀菌浓度(MBC)：能够杀灭培养基内细菌的最低药物浓度。抗菌药评价指标仅能抑制细菌生长繁殖，而无杀灭作用的药物。需机体免疫系统配合以清除细菌，如四环素、氯霉素、磺胺类等。抑菌药(bacteriostaticdrugs)抗菌药评价指标具有杀灭微生物能力的药物。如β-内酰胺类、氨基糖苷类等。杀菌药(bactericidaldrugs)杀菌药分类：时间-依赖性药物：杀菌作用决定于血药浓度高于MBC的时间。如β内酰胺类和万古霉素。疗效指标：TMBC。这类药物一旦浓度达到一个阈值(MIC的4-5倍时)，杀菌作用达饱和，再盲目加大剂量，其抗菌效果很少增强。疗效指标：Cmax/MIC（一次给药后的最大血药浓度）。可通过提高Cmax提高疗效；此类药物在较大浓度范围内随浓度增加其抗菌活性增强。浓度-依赖性药物：杀菌作用随药物浓度的增加而增加，但不能超过最低毒性剂量。如氨基糖苷类。抗菌药评价指标指细菌短暂接触抗生素后，虽然抗生素血清浓度降至最低抑菌浓度以下或已消失后，对微生物的抑制作用依然持续一定时间。抗生素后效应(postantibioticeffect,PAE)PAE在临床给药方案设计和合理用药方面具有重要意义。抗菌药评价指标抗菌药初次接触细菌时有强大的抗菌效应，再度接触或连续与细菌接触，并不明显地增强或再次出现这种明显效应，需要间隔相当时间（数小时）以后，才会再起作用。氨基苷类抗生素有明显的首次接触效应。首次接触效应(firstexposeeffect)抗菌药评价指标没有成型的细胞核、细胞壁由肽聚糖组成、只有核糖体这种唯一的细胞器微生物的种类原核生物：细菌、放线菌、衣原体、支原体、立克次体、螺旋体；真核生物：真菌（霉菌、酵母菌）、原生动物、藻类；非细胞生物：不具备细胞结构病毒、类病毒、朊病毒等；有成型的细胞核、细胞壁由纤维素组成、有各种各样的细胞器ruǎn形体小，无完整的细胞形态，无完整代谢分化，必须依附其他生物体常见致病微生物分类细菌病毒其他病原微生物细菌G+菌球菌：杆菌：G-菌球菌：杆菌：破伤风杆菌、白喉杆菌、产气荚膜杆菌、炭疽杆菌葡萄球菌、链球菌、肺炎球菌大肠杆菌、痢疾杆菌、变形杆菌、肺炎杆菌、伤寒杆菌、副伤寒杆菌、流感杆菌、铜绿假单胞菌脑膜炎球菌、淋球菌21细菌的基本结构：细胞壁、细胞膜、细胞质、核质葡萄球菌链球菌淋病球菌放线菌肺炎支原体螺旋体白喉棒状杆菌24大肠杆菌志贺氏菌铜绿假单胞菌炭疽杆菌25抗菌药物的作用机制第二节一、抑制细菌胞壁合成二、增加胞膜通透性三、抑制核酸的复制与修复四、抑制蛋白质合成据其对细菌结构及功能的干扰环节不同，作用机制分为以下几类：环丝氨酸N-乙酰胞壁酸前体N-乙酰胞壁酸N-乙酰胞壁酸五肽复合物直链十肽二糖复合物胞壁粘肽(肽聚糖)万古霉素胞浆内胞浆膜细胞膜外转肽酶-内酰胺类磷霉素消旋酶合成酶杆菌肽第二节抗菌药物的作用机制一、抑制细菌细胞壁的合成29青霉素结合蛋白(penicillinbindingproteins,PBPs)转肽酶第二节抗菌药物的作用机制多肽类—增加细菌胞浆膜的通透性，如多粘菌素多烯类—增加真菌胞浆膜的通透性，如制霉菌素类脂质双分子层蛋白质二、增加胞膜通透性（磷脂）（麦角固醇）谷氨酸+二氢蝶啶+对氨苯甲酸二氢叶酸二氢叶酸合成酶二氢叶酸还原酶四氢叶酸食物一碳单位核酸合成磺胺（-）甲氧苄啶（-）第二节抗菌药物的作用机制①抗叶酸代谢干扰叶酸代谢，阻碍核酸前体物质嘌呤、嘧啶的合成而发挥抗菌作用。②抑制DNA、RNA的合成：抑制DNA依赖的RNA聚合酶、阻碍mRNA的合成：利福平抑制DNA回旋酶(Ⅱ)及拓朴异构酶Ⅳ,阻碍DNA复制：喹诺酮类三、抑制核酸的复制与修复（G-）（G+）第二节抗菌药物的作用机制氨基苷类蛋白质合成全过程抑制药四环素类30S亚基抑制药氯霉素林可霉素类50S亚基抑制药大环内酯类可逆性抑制抑制蛋白质合成杀菌药抗菌药物对细菌的核糖体有高度的选择性毒性，而不影响哺乳动物的核糖体和蛋白质合成。多种抗生素能抑制细菌的蛋白质合成，但它们的作用点有所不同。四、抑制蛋白质合成氨基苷类氨基苷类氨基苷类四环素类大环内酯类氯霉素类林可霉素类︱抑制细菌蛋白质合成︱第二节抗菌药物的作用机制（移位受阻）（抑制转肽作用）（阻止肽链延伸）细菌结构与抗菌药作用部位示意图胞浆膜细胞浆细胞壁抑制细胞壁合成：青霉素、头孢类、杆菌肽、万古霉素蛋白质DNAmRNA转录酶多聚核糖体影响蛋白质合成氨基苷类（30s）四环素（30s）氯霉素（50s）红霉素（50s）影响RNA合成：利福平影响叶酸合成：磺胺类抑制DNA合成：喹诺酮类影响胞浆膜通透性：多粘菌素、制霉菌素、二性霉素B第二节抗菌药物的作用机制抗生素的选择压力下，细菌适应环境进化的结果—耐药菌株过度繁殖细菌耐药性的产生及其机制第三节罕见的耐药菌株接触抗生素耐药菌株优势菌中国每年有8万人死于抗生素滥用！中国已成为世界上滥用抗生素最为严重的国家之一。抗生素的负作用会使身体器官受损，而且滥用抗生素将会破坏体内的正常菌群，使病菌耐药性增强而导致疾病无药可治。调查显示，广州居民的耐药程度达17%，高于国内15%的平均水平，广州儿童该项耐药率更高达50%。儿童是滥用抗生素恶果中的最大受害者，首先最直接的影响就是导致儿童身体里面细菌耐药率增高。我国卫生部细菌耐药性监测中心近年来对北京地区的大中型医院进行了长期监测，结果发现竟有40多家医院使用的抗生素药占到了全部用药的35%，有的医院甚至占到了全部用药的70%。36第三节37第三节!在抗生素的诱导下，耐药菌株对抗菌药的耐药程度不断↑，直至抗菌药完全无效；!重视抗菌药的合理使用，延长抗菌药的使用寿命。一、细菌耐药性的种类（bacterialresistance，抗药性）第三节细菌耐药性的产生是微生物的一种天然抗生现象。分类：1、固有耐药性（intrinsicresistance，天然或突变耐药性）：是指基于药物作用机制的一种内在的耐药性2、获得耐药性（acquiredresistance）：其耐药基因是后天获得的是指细菌与药物多次接触后→细菌对药物的敏感性降低甚至消失如氨基糖苷类抗生素必须借助氧依赖的转运机制进入微生物体内，而厌氧菌缺乏此机制而对氨基糖苷类抗生素产生固有耐药性。耐药性的增强粪肠球菌二、细菌产生耐药性的机制第三节1、产生灭活酶2、药物靶点改变或被保护3、药物积聚减少4、其他产生耐药原因:1、细菌产生的酶使药物失活第三节钝化酶又称合成酶：使药物与酶结合，改造药物构型从而失效，如乙酰化酶、磷酸化酶、腺苷化酶、酯酶→氯霉素。水解酶：直接水解抗菌药物而使其失效，如内酰胺酶→青霉素、头孢菌素。2、菌体内靶位改变或被保护第三节使药物无法与靶位结合而产生抗药性。⑴药物靶点改变：数量↑：未结合靶蛋白可继续维持细菌生长；结构改变：与抗菌药的亲和力↓⑵产生保护药物靶点的蛋白质：如G-菌表达Qnr蛋白，阻止喹诺酮类与拓扑异构酶结合，细菌耐药如MRSA获得PBP2α，与抗菌药亲和力低，继续发挥转肽酶活性，维持细菌生长如大肠埃希菌产生大量与TMP亲和力低的二氢叶酸还原酶3、药物不能到达其靶部位第三节⑴降低细菌外膜通透性或胞壁增厚：改变特异性蛋白所构成的通道肽聚糖合成增加⑵细菌内的主动外排系统增强：3个蛋白质转运子附加蛋白外膜通道蛋白G－杆菌的外膜：如孔道蛋白丢失4、其他耐药机制第三节⑴代谢拮抗物形成增多：如叶酸代谢的拮抗物对氨苯甲酸(PABA)增多→磺胺类耐药；⑵牵制机制：如β-内酰胺酶与青霉素类、头孢菌素类牢固结合，使药物无法进入靶位；⑶形成细菌生物被膜：可阻止抗菌药进入菌体45转运子三、耐药基因的转移方式第三节见于天然耐药菌；耐药基因位于细菌的染色质；通过细菌的繁殖传给下一代垂直转移:见于获得性耐药菌；耐药基因位于染色质外；水平方式传播；导致医院感染细菌耐药性的主要方式水平转移:遏制耐药基因的水平转移对控制细菌耐药性的传播非常重要。（一）耐药性传播：耐药基因水平转移从一个人到另一个人的转移从一种细菌到另一种细菌转移细菌内遗传元素之间的转移抗菌药物耐药性在细菌中间的传播是在三个水平上进行的:通过细菌在人群中传播通过耐药基因在细菌间传播，通常由质粒（plasmid）介导通过耐药基因在细菌内遗传元素之间的转移，而在质粒－质粒间或质粒－染色体间传播，系由转座子（transposons）介导的第三节1、转化(transformation)：通过DNA的释出，耐药基因被敏感细菌获取，再组合而变成耐药菌。2、接合(conjugation)：在细菌间通过性纤毛或结合桥相互结合过程中发生的基因转移。3、转导(transduction)：通过噬菌体将耐药基因转移。第三节（二）耐药基因的水平转移方式在同种和不同种的细菌之间（三）交叉耐药性(crossresistence)第三节指致病微生物对某一种抗菌药物产生耐药后，对其他作用机制相似的抗菌药物也产生耐药性。喹诺酮类药物交叉耐药性:对一种喹诺