医疗器械临床试验中常见问题与解决方法

医疗器械临床试验中常见问题与解决方法空军总医院王健康电话：[phone]；E-mail:[e-mail]讨论内容一、试验样本量的确定二、假设检验和等效性检验三、疗效观察与合并用药四、自愈性疾病的观察五、观察指标单因素的剥离六、对照组的“等效性”一、样本量的确定•试验样本量到底应该多少例？•是否每个试验的样本量都为30例？•30例样本怎么分组?1确定主要疗效评价指标；2确定所采用的统计分析方法；3选取相应的计算公式；4确定合理的参数并计算（α=0.05，β=0.2）；5正确解读计算结果；6考虑其它因素（脱落、分层等）；推荐：郑青山，孙瑞元，陈志扬.新药临床非劣性及等效性试验中的例数估算和等效标准.中国新药杂志，2003，12（5）：368-371二、假设检验和等效性检验•实例：某治疗呼吸机，主要评价指标之一为测量血氧饱和度。试验采用等效的试验设计，采用随机、平行、开放的试验方法，试验仪器和对照仪器分别治疗和测量试验组人群和对照组人群。试验组和对照组血氧饱和度均值做t检验。–结果：P0.05。–结论：试验仪器和对照仪器在血氧饱和度测量上等效(或疗效没有差异)。•统计方法如算得P0.05,都不能说两组等效，更准确和清晰的表达应是：当前的数据尚不足以认为，两组间疗效的差异有统计学意义。•原因：可能当前数据样本数较少，或实验误差较大；如适当增加样本数，或减小实验误差，有可能获得P0.05的结果。•P0.05≠“等效”•等效性检验首先按专业要求设定等效标准θ或其上下限（θH，θL），如试验组疗效均数在参比组疗效均数的等效上下限范围内，且均有统计学意义（P0.05），则认为两组基本等效。•等效性检验它进行了上限和下限两个方向的单侧检验，故常用“双向单侧检验（twoone-sidettest）”分析，必须上下两个方向均为（P0.05），（注意：不是P0.05），才能做出“两组基本等效”的结论。如果只检验下限方向，则称为“非劣性检验”三、疗效观察与合并用药•实例：某超短波治疗机，主要评价指标之一为疼痛，疼痛的评价采用VAS（visualanaloguescale）方法。入选受试者为门诊腰或膝关节退行性病变患者。每次治疗时均进行疼痛VAS评价。•结果：部分患者在治疗中出现疼痛加剧的情况。•结论：仪器治疗无效？甚至加重病情？•原因：因入组的是门诊患者，部分患者在入组前服用止痛药物治疗（芬必得）。试验中停用止疼药物，故此出现疼痛加重的现象。•解决方法：–（1）所有入组受试者均服用统一的止痛药物（伦理学考虑）–（2）在排除标准中加入“治疗前2天内服用止痛药物者”四、自愈性疾病的观察•实例：低频治疗仪，功能是刺激“迎香穴”，缓解感冒症状（鼻塞、流涕等），选择适应症为感冒鼻塞患者（包括病毒性感冒）。疗效评价时间点为治疗前、治疗后20天（因该仪器起效较慢，故此最后一次访视定为治疗后20天）。•结果：–统计分析结果疗效显著，末次随访后绝大患者都为治愈。–部分受试者评价仪器在治疗中疗效不明显。•结论：出现悖论？•解释：病毒性感冒为一自愈性疾病，疾病周期基本在7-10天（体质弱者可能会延长）。故此上述试验将访视终点设在第20天，患者其实早已治愈，故此此末次访视点设置不合理。•解决方法：–在疾病各阶段设置放视点；–主要疗效指标增加时间指标（起效天数、痊愈天数等）五、观察指标单因素的剥离•实例：某磁疗机，主要功能是消炎止痛，故此评价指标之一为疼痛，疼痛的评价采用VAS（visualanaloguescale）方法。入选受试者为门诊腰或膝关节退行性病变患者。•问题：入选了标准规定不严，一部分门诊患者就诊前已经服用止痛药，常用止痛药：芬必得；狗皮膏；扶他林软膏；麝香虎骨膏；消炎痛栓剂；•结论：–疼痛指标为仪器治疗效+药物疗效综合效果，而不是仪器的单独疗效。•解决方法：–（1）入组患者禁止合并使用影响疗效药物。–（2）所有患者均使用同一种药物。六、对照组的“等效性”•《医疗器械临床试验规定》“医疗器械临床验证方案应当证明受试产品与已上市产品的主要结构、性能等要素是否实质性等同，是否具有同样的安全性、有效性”。问题：上述阐述存在一个前提假设，即已上市产品是有效的。理解：试验产品与对照产品等效即可？•对照组无效或疗效不好–实例：某震动排痰机临床试验，对照组选择某一上市震动排痰机，以排痰效果为评价指标，结果，二者等效。–加入一组常规手动拍背排痰，结果，二仪器排痰效果均远远低于手动拍背排痰。–结论：？解决方法：对于疗效不确定的产品，尤其是一些新技术，由于诊断或治疗的标准尚无法确定，故此临床评价时应加入常规治疗组（有效组）作为对照；即设为试验组、对照组和常规治疗组。谢谢诸位