药剂学：注射剂的制备

注射剂一般生产过程包括：原辅料和容器的前处理、称量、配制、过滤、灌封、灭菌、质量检查、包装等步骤。总流程由制水、安瓿前处理、配料及成品四个部分组成，其中环境区域划分为控制区与洁净区。一、注射剂的工艺流程第三节注射剂的制备（一）原料的准备计算原料用量称量(两人核对)，可酌情增加投料量。原料(附加剂)实际用量=原料(附加剂)理论用量原料成品标示量百分数/原料(附加剂)实际含量原料(附加剂)用量=实际配液量成品含量％实际配液量=实际灌注量＋实际灌注时损耗量二、注射剂的制备（二）注射容器的处理1.安瓿的种类和式样注射剂容器：有颈安瓿、粉末安瓿、青霉素小瓶等安瓿规格：1、2、5、10、20ml等。国标GB2637-1995规定水针剂使用的安瓿一律为曲颈易折安瓿。易折安瓿分为色环易折安瓿和点刻痕易折安瓿。两室注射容器：下隔室装无菌粉末，上隔室盛溶剂，中间用特制的隔膜分开。2.安瓿的质量要求①应无色透明；②应具有低的膨胀系数、优良的耐热性；③熔点低；④不得有气泡、麻点及砂粒；⑤应具有足够的物理强度；⑥应具有高度的化学稳定性。制造安瓿的玻璃：①硬质中性玻璃(低硼酸硅盐玻璃，化学稳定性好，适合近中性或弱酸性的注射剂)；②含钡玻璃(耐碱性好，适合碱性较强的注射剂，如磺胺嘧啶钠注射液)；③含锆玻璃(具有更高的化学稳定性，耐酸、碱性能好，可盛乳酸钠、碘化钠、酒石酸锑钠等)。3.安瓿的检查物理检查：外观、尺寸、应力、清洁度、物理稳定性等。化学检查：耐酸、碱性和中性检查。装药试验：安瓿与药液的相容性。4.安瓿的切割和圆口切割：安瓿颈具有一定长度圆口：颈口截面熔融光滑5.安瓿的洗涤一般用离子交换水灌瓶蒸煮；质量较差的用0.5%的醋酸水溶液蒸煮。安瓿洗涤设备：喷淋式、超声波和气水喷射式安瓿洗涤机组。6.安瓿的干燥和灭菌一般置于120-140℃干燥；180℃,1.5h干热灭菌。大生产中多采用隧道式烘箱，主要由红外线发射装置和安瓿传送装置组成。（三）注射液的配制与过滤1.注射液的配制(1)配制用具的选择与处理常用装有搅拌器的夹层锅配液用具的材料：玻璃、耐酸碱搪瓷、不锈钢、聚乙烯等。用具的处理：清洁液或洗涤剂洗净→新鲜注射用水荡洗（或灭菌）→备用，使用完毕后立即刷洗干净。(2)配制方法浓配法：配制药物浓溶液→过滤→稀释稀配法：一次配置成所需浓度的药物溶液→过滤(3)注意事项①配制环境要清洁，一般并不要求无菌，但所用器具和原料及附加剂尽可能无菌；②配制剧毒药品，严格称量和核对，并谨防交叉污染；③对不稳定性药物应注调配顺序，有时还要控制温度和避光操作；④对不易滤清的药液可加0.1-0.3%的活性碳（一级针用碳或767型针用碳）处理，小量注射液可用纸浆混碳处理。注意活性碳对药物的吸附作用，宜酸碱处理并活化。2.注射液的过滤过滤作用：依靠截介质的拦截作用过滤方式：表面过滤→颗粒被截留在介质表面上深层过滤→颗粒被截留在介质孔道内(1)影响过滤的因素液体的流动遵循Poiseuile公式：V=Pr4t/8L影响滤速（v＝V/t）的因素：P↑，v↑；r↓，v↓；S↑，v↑；↑，v↓；L↑，v↓增加滤速的方法：加压或减压；升温；预滤；使杂质颗粒变粗等。(2)过滤介质与助滤剂常用过滤介质：①滤纸(普通和分析用滤纸）②脱脂棉(口服液体过滤)③织物(精滤前的预滤，或注射剂脱碳过滤)④烧结金属(注射剂初滤)⑤多孔塑料(1、5、7m，其中1m可用于注射剂过滤)⑥垂熔玻璃(广泛用于注射剂过滤)⑦多孔陶瓷(主要用于注射剂精滤)⑧微孔滤膜(主要用于注射剂精滤和除菌过滤)助滤剂：指某种质地坚硬的，能形成疏松滤渣层的一种固体颗粒。常加入滤浆中或制成糊状物铺于过滤介质表面，作用是减少过滤的阻力。常用的助滤剂：①硅藻土(主要成分二氧化硅)；②活性碳(有较强的吸附热原和微生物的能力，能吸附生物碱类药物)；③滑石粉(吸附性小，能吸附溶液中过量不溶性的挥发油和色素，适用于含粘液、树胶较多的液体)；④纸浆(有助滤和脱色作用，中药注射剂中应用较多)。(3)过滤装置①普通漏斗(玻璃和布氏)②垂熔玻璃滤器(垂熔玻璃漏斗、滤器和滤棒)3号和G2号常压过滤；4号和G3号减压或加压过滤；6号以及G5、G6号用于无菌过滤；使用完毕用水抽洗，并以1%-2%硝酸钠硫酸液浸泡处理。③砂滤棒(硅藻土滤棒和多孔素瓷滤棒)垂熔玻璃滤器④板框式压滤机(多用于注射剂预滤)⑤微孔滤膜过滤器理化性质：热稳定性和化学性能稳定。膜材质：纤维酯膜、尼龙膜、聚四氟乙烯膜用途：注射剂精滤和除菌过滤优点：孔径小，截留能力强；孔径大小均匀，不易泄漏；滤速快；滤膜无介质的迁移；无交叉污染。缺点：易堵塞，有些滤膜化学性质不理想。⑥压滤器⑦其他，如超滤装置、钛滤器、多孔聚乙烯烧管过滤器等。在注射液生产中，一般采用二级过滤：预滤(砂滤棒、垂熔玻璃漏斗、板框式压滤机或预滤膜)→精滤(滤膜)。（4）注射液的灌封灌封：手工和机械灌封封口：拉封和顶封。要求严密不漏气，颈端圆整光滑，无尖头和小泡，常用拉封。注意事项：剂量准确；药液不沾瓶；惰性气体的通入。出现问题：剂量不准；封口不严；出现大头、焦头、瘪头、爆头等。应分析原因及时解决。（5）注射液的灭菌与检漏注射剂的灭菌1～5ml安瓿：100℃30min10～20ml安瓿：100℃45min不同批号或相同的色泽，不同品种的注射剂，不得在同一灭菌区同时灭菌。注射剂从配制到灭菌，必须在规定时间内完成(12h)。凡能耐热的产品，宜采用115℃30min灭菌。检漏灭菌检漏两用灭菌器：灭菌完毕→冷水淋洗安瓿→抽气→吸入颜料溶液至盖过安瓿→关闭色水阀→放开气阀抽回色水。灭菌后，趁热立即于灭菌锅内放入颜色水，安瓿遇冷内部压力收缩，颜色水即从漏气的毛细孔进入而被检出。1.澄明度检查我国对澄明度检查的要求：取供试品，在黑色背景、20W照明荧光灯光源下，用目检视，应符合卫生部关于澄明度检查判断标准的规定白点多为原料或安瓿产生；纤维多半因环境污染所致；玻屑往往是由于割口灌封不当所造成。国产BY-1型澄明度检测仪三、注射剂的质量检查2.热原检查热原检查目前各国药典法定的方法仍主要为家兔法。选用家兔作试验动物，是因为家兔对热原的反应和人是相同的。鲎试验法：其原理是利用鲎(Limuspolyphemus)的变形细胞溶解物(amebecytelysate)与内毒素之间的凝集反应。但对革兰氏阴性菌以外的内毒素不灵敏，不能取代家兔的热原试验法。因为鲎细胞中含有一种凝固酶原和一种凝固蛋白原，前者经内毒素激活而转化成具有活性的凝固酶，使凝固蛋白原转变为凝固蛋白而形成凝胶。3.无菌检查任何注射剂在灭菌操作完成后，必须抽出一定数量的样品进行无菌试验，以确保制品的灭菌质量。通过无菌操作制备的成品更应注意无菌检查的结果。具体检查方法参看《中国药典》。4.降压物质检查有些注射剂品种如生物制品要求检查降压物质以猫为实验动物5.其他检查pH检查、刺激性、过敏试验、抽针试验等注射液的装量灌注射液时，适当增加装量，以保证注射用量不少于标示量。除另有规定外，供多次用量的注射液，每一容器的装量不得超过10次注射量，增加的装量应能保证每次注射用量。注射用无菌粉末的装量差异除另有规定外，注射用无菌粉末的装量差异限度，应符合以下规定:平均数量装量差异限度平均装量装量差异限度0.05g以下或0.05g±15%0.15g以上~0.5g±7％0.05g以上~0.15g±10%0.5g以上±5％装量检查法：注射液的标示装量为2m1以上至10m1者取供试品3支，10ml上者供试品2支；开启时注意避免损失，将内容物分别用干燥的注射器抽尽，在室温下检视；测定油溶液或混悬液的装量时，应先加温摇匀，再用干燥注射器抽尽后，放冷至室温检视。每支注射液的装量均不得少于其标示量。装量检查法具体操作过程：取供试品5瓶(支)，除去标签、铝盖，容器外壁用乙醇洗净，干燥，开启时注意避免玻璃屑等异物落入容器中，分别迅速精密称定，倾出内容，求出每1瓶(支)的装量与平均装量。每1瓶(支)中的量与平均相比较，应符合上表的规定。如有1瓶(支)不符合，应另取10瓶(支)复试，均应符合规定。(1)Vc注射液【处方】维生素C104g(主药)EDTA-2Na0.05g(络合剂)碳酸氢钠49.0g(pH调节剂)亚硫酸钠2.0g(抗氧剂)注射用水加至1000ml(溶剂)【制备】80％注射用水→通二氧化碳→EDTA-2Na、亚硫酸钠→维生素C→碳酸氢钠(pH6.0-6.2)→注射用水全量→过滤→通二氧化碳灌封→100℃,15min流动蒸气灭菌。四、注射剂处方与制备工艺分析【注解】(1)维生素C分子中有烯二醇式结构，故显强酸性。加入碳酸氢钠(或碳酸钠)，使维生素C部分地中和成钠盐，以避免疼痛。同时碳酸氢钠起调节pH的作用，以增强本品的稳定性。(2)维生素C的水溶液与空气接触，自动氧化成脱氢抗坏血酸。(3)本品稳定性与温度有关，故以100℃15分钟灭菌为好。但操作过程应尽量在避菌条件下进行，以防污染。(2)VB2注射液【处方】维生素B22.575g(主药)烟酰胺77.25g(助溶剂)乌拉坦38.65g(局麻剂)苯甲醇7.5ml(抑菌剂)注射用水加至1000ml（溶剂）【制备】烟酰胺、乌拉坦→适量射用水→活性碳0.1g→放置15min→脱碳→加注射用水至900ml，80-90℃→维生素B2→保温20min→室温，苯甲醇→0.1mol/LHCl调pH5.5-6.0→注射用水全量，10℃以下放置8h→过滤→灌封→100℃,15min流动蒸气灭菌。(3)柴胡注射液【处方】北柴胡1000g(主药)氯化钠8.5g(等渗调节剂)吐温8010ml(增溶剂)注射用水加至1000ml（溶剂）【制备】柴胡→10倍量的水→加热回流6h→蒸馏，初蒸馏6000ml→重蒸馏至1000ml水→氯化钠、吐温80→过滤→灌封→100℃,30min灭菌。第四节输液一、概述输液(infusionsolution)：是由静脉滴注输入体内的大剂量(一次给药在100ml以上)注射液。不含防腐剂或抑菌剂包装：玻璃或塑料的输液瓶或袋使用：输液器二、输液的分类与质量要求(1)分类：电解质输液：如氯化钠注射液、乳酸钠注射液营养输液：如葡萄糖注射液、氨基酸、脂肪乳酸注射液胶体输液：如右旋糖酐注射液、明胶、PVP等含药输液：如替硝唑、苦参素等(2)质量要求：与注射剂基本一致。渗透压可为等渗或偏高渗，不能引起血象的任何异常变化，不能有产生过敏反应的异性蛋白及降压物质。更应注意无菌、无热原、澄明度这三项三、输液的制备(一)输液的制备工艺流程(二)输液容器的准备1、输液瓶的质量要求和清洁处理玻璃瓶、聚丙烯塑料瓶、塑料袋：水洗、酸洗、碱洗等2、附件的处理橡胶塞的质量要求：①富有弹性及柔软性；②能耐多次穿刺而无碎屑脱落；③具有耐溶性；④耐高温灭菌；⑤化学性质稳定；⑥对药物或附加剂作用应达最低限度；⑦无毒性，无溶血作用。处理方式：酸碱法处理→水洗pH呈中性→纯水煮沸30分钟→注射用水洗净。垫隔离膜：涤纶膜涤纶膜的处理：将直径38mm的薄膜，逐张分散，用药用乙醇浸泡或放入蒸馏水中于112～115℃热处理30分钟或煮沸30分钟；再用滤清的注射用水动态漂洗备用。操作中要严格控制环境，防止污染。对于某些碱性药液如碳酸氢钠，可考虑使用聚丙烯薄膜。3、输液的配制与过滤配制：浓配法，常加入0.01～0.5％针用活性炭过滤：加压三级过滤法（砂棒→G3滤球→微孔滤膜）4、输液的灌封与灭菌灌封：联动化机械化生产（药液灌注→加膜→塞橡胶塞→轧铝盖）灭菌：从配制到灭菌不超过4h为宜，预热20～30min防止爆瓶，F0常用12min。四、输液的质量检查1、澄明度与微粒检查；2、热原与无菌检查；3、含量测定；4、pH检查；5、渗透压检查。澄明度与微粒的问题1.异物与微粒的危害较大的微粒，可造成局部循环障碍，引起血管栓塞；微粒过多，造成局部堵塞和供血不足，组织缺氧而产生水肿和静脉炎；异物侵入组织，由于巨噬细胞的包围和增殖引起肉芽肿等。2.微粒产生的原因及解决办