贝伐单抗在晚期NSCLC中研究进展

贝伐珠单抗一线治疗NSCLC最新数据更新郑州大学附属肿瘤医院生物治疗科2014.10.16我们已经知道了什么？既往关键数据更新非小细胞肺癌治疗领域的里程碑2009201020052/3线：厄洛替尼vs安慰剂220061线：安维汀+CPvsCP320082000化疗11.Schiller,etal.NEJM2002;2.Sheppard,etal.NEJM2005;3.Sandler,etal.NEJM20064.Scagliotti,etal.JCO2008;5.Ciuleanu,etal.Lancet2009;6.Rossell,etal.NEJM20097.Mok,etal.NEJM2009;8.Cappuzzo,etal.LancetOncol2010;9.Sandler,etal.JTO2010CP=卡铂+紫杉醇CPem=顺铂+培美曲塞CG=顺铂+吉西他滨Sandler,etal.NEJM20061.00.80.60.40.2006121824303642生存期(月)总生存率HR=0.79,p=0.003(95%CI:0.67–0.92)10.312.3安维汀+卡铂/紫杉醇(n=417;305个事件)卡铂/紫杉醇(n=433;344个事件)E4599：在非鳞癌中OS首次超过12个月347178341230345214631850351200571200Placebo+CGBev7.5mg/kg+CGNo.atriskBev15mg/kg+CG1.00.80.60.40.20Time(months)0612182430PFS比例Manegoldetal.ESMO2008AVAiL：两个剂量组总体人群PFS显著延长安慰剂+CGBev7.5mg/kg+CGBev15mg/kg+CG风险比(95%CI)0.75(0.64–0.87)0.85(0.73–1.00)P值0.00030.0456中位PFS(月）6.26.86.696.5%68.8%2.1%66.7%27.7%3.6%0%10%20%30%40%50%60%70%80%90%100%疾病控制率客观缓解率完全缓解部分缓解疾病稳定疾病进展百分比（％）SAiL中国人群：DCR和ORR远好于全球人群数据RocheDataonFile2011.全球数据：•DCR=88.7%•ORR=50.8%SAiL中国人群：OS和TTP数据亦好于欧美人群SAiL中国人群E4599AVAiLBv15+CP(n=198)Bv15+CP(n=434)Bv15+CG(n=351)mOS（月）18.512.313.4mTTP（月）8.86.46.5E4599和AVAiL研究都证明贝伐珠单抗联合以铂为基础的化疗疗效优于对照组，且对照组的治疗结果与过去10年发表的文献中记载的结果相似，具可比性SAiL研究在疗效方面：OS超过18个月，PFS超过8个月，疗效结果与两项关键性研究的结果一致，中国病人显示疗效更好的趋势RocheDataonFile2011.Sandleretal.NEJM2006.Recketal.JCO2009.1.Sandler,etal.NEJM2006;2.Reck,etal.JCO20093.Manegold,etal.ESMO2008;4.Crinò,etal.ASCO2009安维汀+化疗：一线疗效被多项试验证实中位PFS(月)10506.26.56.7AVAiL2(7.5mg/kg)E45991AVAiL2(15mg/kg)PFS7.8SAiL4中位OS(月)15105012.313.413.614.6SAiL4AVAiL3(7.5mg/kg)E45991AVAiL3(15mg/kg)OS6.26.56.712.313.413.614.67.8非小细胞肺癌治疗领域的里程碑1.Schiller,etal.NEJM2002;2.Sheppard,etal.NEJM2005;3.Sandler,etal.NEJM20064.Scagliotti,etal.JCO2008;5.Ciuleanu,etal.Lancet2009;6.Rossell,etal.NEJM20097.Mok,etal.NEJM2009;8.Cappuzzo,etal.LancetOncol2010;9.Sandler,etal.JTO2010CP=卡铂+紫杉醇CPem=顺铂+培美曲塞CG=顺铂+吉西他滨200920101线：安维汀+CPvsCP腺癌亚组91L维持：厄洛替尼vs安慰剂820052/3线：厄洛替尼vs安慰剂2200620081线：CPemvsCG41线EGFR突变型：厄洛替尼以及吉非替尼vsCP6,71线维持：培美曲塞vs安慰剂52000化疗11线：安维汀+CPvsCP3＊OS长达14.2个月死亡风险下降达31%Sandler,etal.JTO2008生存期(月)OS概率1.00.80.60.40.200612182430364248Avastin+CP(n=300)CP(n=302)10.314.2安维汀为基础的治疗在腺癌患者中达到前所未有的生存获益ECOG4599腺癌亚组分析显示：安维汀为基础治疗腺癌患者OS达到14.2月E4599腺癌亚组分析显示：安维汀为基础治疗显著提高腺癌患者PFSSandler,etal.JTO2010Bevacizumabwasadministereduntildiseaseprogression6.65.0n=302n=300MedianPFS(months)HR=0.651260CPBev+CPn=302n=300中位OS（月）０Bev+CPCP安维汀为基础的治疗(E4599)3顺铂+培美曲塞(JMDB)1顺铂+长春瑞滨+西妥昔单抗(FLEX)2Cis/pemCis/gemCis/vin+cetuximabCis/vinHR=0.84HR=0.94HR=0.69n=436n=411n=277n=255n=302n=30010.910.310.312.614.212.01.Scagliotti,etal.JCO2008;2.Pirker,etal.Lancet20093.Sandler,etal.JTO2010贝伐+化疗治疗腺癌较其他方案OS可延长2个月61218n=436n=411n=277n=255n=302n=300NCCNv2012.2英文版:安维汀+化疗成为非鳞型mNSCLC的一线标准治疗我们还想知道什么？Q1：贝伐到底要维持治疗多久？生命不息，贝伐不止？是否需要治疗到PD？贝伐珠单抗治疗热点问题探讨AdaptedfromFolkman.Cancer:PrinciplesandPracticeofOncology2005肿瘤血管生成贯穿于肿瘤生长的全过程，VEGF是已知唯一在整个肿瘤生命周期中持续过度表达的血管生成因子，因此，持续应用安维汀抗血管生成治疗，以达到最大的临床获益具有合理性。临床研究：AVAPERL:研究设计aa随机、开放、III期研究;b贝伐珠单抗剂量=7.5mg/kg;培美曲塞剂量=500mg/m2;顺铂剂量=75mg/m2.RECIST-相关终点的评价自诱导前阶段起分层因素:•性别•吸烟状态•随机时的疗效既往未治疗的IIIB-IV期非鳞癌NSCLCA组:贝伐珠单抗B组:贝伐珠单抗+培美曲塞贝伐珠单抗b+培美曲塞b+顺铂b根据RECISTc标准的CR/PR/SD一线诱导4个周期q3wRPD持续维持治疗q3w直至PD随访ESMOAVAPERL研究一线培美曲塞＋顺铂＋安维汀之后的维持治疗培美曲塞＋安维汀√安维汀√培美曲塞＋安维汀＞安维汀√培美曲塞＋安维汀＞培美曲塞？推荐维持治疗到疾病进展维持治疗疗程越长，生存获益越大如果允许，尽量延长治疗疗程Q2：贝伐是否可与EGFR-TKI联合？强强联合？贝伐珠单抗治疗热点问题探讨贝伐珠单抗联合厄洛替尼一线治疗EGFR突变型晚期NSCLC的临床研究•N=150•既往未接受化疗的III/IV期或术后复发的非鳞NSCLC*•活化EGFR突变*•19号外显子缺失•21号外显子L858R•年龄≥20岁•ECOGPS0-1•无脑转移EB联合治疗组厄洛替尼150mgqd+贝伐珠单抗15mg/kgq3wN=75E单药治疗组厄洛替尼150mgqdN=75R•主要终点：PFS(独立审核基于RECIST1.1标准)•计划目标样本量150例，基于以下假设–假设PFSHR0.7，80%的效力证明贝伐珠单抗联合厄洛替尼较厄洛替尼单药治疗的优效性，单侧1类错误概率为0.2•次要终点：OS、肿瘤缓解，QoL、安全性•探索性终点：生物标志物评估KATOT,etal.2014ASCOAbstract8005.主要终点PFS：独立评估EB(n=75)中位PFS=16.0个月E(n=77)中位PFS=9.7个月HR=0.54(95%CI:0.36-0.79)P=0.0015时间(月)PFS1.0000.20.40.60.84812162024289.716.0EGFR突变状态与PFSEB(n=40)中位PFS=18.0个月E(n=40)中位PFS=10.3个月时间(月)PFSEB(n=35)中位PFS=13.9个月E(n=37)中位PFS=7.1个月000.20.40.60.84812162024281.0000.20.40.60.84812162024281.0PFS时间(月)HR=0.41(95%CI:0.24-0.72)HR=0.67(95%CI:0.38-1.18)外显子19缺失外显子21L858RPFS亚组分析1010.1n5696125271025084681502123298072事件HR95%CI40638716703355481012875316500.350.710.600.230.640.350.540.620.53-0.630.250.410.670.19-0.670.43-1.170.39-0.920.07-0.810.40-1.030.17-0.740.31-0.920.35-1.120.36-0.79-0.41-0.960.08-0.730.24-0.720.38-1.18因素性别年龄(岁)吸烟状态PS组织学分期EGFR突变男性女性75岁≥75岁从未/曾轻度吸烟目前仍吸烟01腺癌其他IIIB/IV术后复发外显子19缺失外显子21L858REB更好E更好安全性事件（发生率20%）所有级别≥3级AEEB(75)E(77)EB(75)E(77)皮疹74(99%)76(99%)19(25%)15(20%)腹泻61(81%)60(78%)1(1%)1(1%)高血压57(76%)10(13%)45(60%)8(10%)甲沟炎57(76%)50(65%)2(3%)3(4%)皮肤干燥56(75%)45(59%)2(3%)0(0%)出血事件54(72%)22(29%)2(3%)0(0%)口腔炎47(63%)46(60%)1(1%)2(3%)蛋白尿39(52%)3(4%)6(8%)0(0%)皮肤瘙痒34(45%)32(42%)1(1%)0(0%)肝功能异常33(44%)39(51%)6(8%)14(18%)体重减轻33(44%)19(25%)0(0%)0(0%)食欲减退26(35%)26(34%)1(1%)1(1%)味觉障碍20(27%)17(22%)0(0%)0(0%)鼻咽炎20(27%)15(20%)0(0%)0(0%)便秘17(23%)15(20%)0(0%)1(1%)生活治疗评估总评分时间(周)EB(n=75)E(n=76)1301201101009080706050基线7131925313743495561677379859197103109115停药该研究总结•贝伐珠单抗联合厄洛替尼较厄洛替尼单药相比，无进展生存时间有显著的临床相关的延长：mPFS9.7→16个月•联合治疗组ORR达到69%，DCR达到99%•未发现新的安全性事件•联合贝伐珠单抗治疗未显著影响患者生活质量•OS数据还未成熟•贝伐单抗联合