矮小症

矮小症的诊治邹朝春大脑高级中枢神经递质（DA、5-HT、GHRH）神经肽类（鸦片类、肠道激素等）下丘脑（室旁核、视上核）（腹侧核）SRIF/SSGHRH垂体甲状腺GH性腺GHBPT3、T4肝脏T/E2IGFBPIGF1靶组织注：营养、缺锌、精神心理、环境、其它疾病、运动、睡眠二．定义矮小症（shortstature）：身材低于本民族、本地区、健康的、同龄、同性别儿童平均身高两个标准差，或第三百分位以下者。城市儿童身高百分位（1995）年龄（岁）男性女性177.272.375.770.71.582.776.881.575.9289.082.788.081.72.593.487.092.085.0396.790.095.889.53.5100.193.299.192.14103.796.0102.595.55110.5102.8109.8102.06117.8108.5117.1108.47123.8113.4122.6112.68128.5118.0127.7117.49133.6122.8133.3121.810138.7126.8139.4126.811144.2131.5146.2132.312150.0135.8152.0138.713159.0142.5155.6144.314164.8148.6157.3146.715167.6155.6158.1148.116169.5158.1158.6148.6三．分类1根据解剖形态学分类⑴短肢型⑵短躯干型⑶匀称型2根据病因学分类⑴内分泌病：垂体功能低下、GH分子变异、GH受体变异（Laron型侏儒）、糖尿病、甲低、性早熟、皮质醇增多、阿狄森病⑵体质性矮小⑶遗传性矮小/特发性家族性矮小⑷慢性病：吸收不良，心、肾、肝、肺功能不全，⑸染色体病：Turner综合征、21-三体、等⑹中枢神经系统疾病：下丘脑/垂体肿瘤、组织细胞增多症、精神心理障碍、⑺骨骼疾病：软骨发育不全，脊柱畸形⑻代谢性疾病：肾小管性酸中毒、抗D性佝偻病、糖原累积症、粘多糖病、⑼先天性疾病：宫内生长迟缓、甲状腺发育不良诊断步骤1病史：父母等家族史，母亲妊娠史出生史，喂养史，既往疾病2体检3辅助检查：骨龄头颅影像学甲状腺功能染色体生长激素（包括激发试验）IGF1、IGFBP3血锌矮小无其它疾病史有其它疾病史匀称型短肢型短躯干型营养性、慢性病、代谢病等骨龄软骨发育不全粘多糖病脊柱各种畸形正常延迟正常矮小甲状腺功能遗传性矮小T4↓TSH↑T4↓TSH↓正常甲低TRH激发头颅影像学检测垂体功能异常正常药物激发：GH峰值105-105IGF1GH部分缺乏GH完全缺乏正常低下IGF1对外源GH反应体质性矮小有无GH突变失活Laron侏儒IGF1正常值(ng/ml)年龄~3~6~9~12~15~19~24均值98103132166309140正常范围16-21558-15964-40638-31839-53749-550各种矮小症1体质性矮小（constitutionalgrowthdelay）2家族性矮小（familialshortstature）3GH缺乏症/垂体性侏儒（pituitaryshortstature）4GH神经分泌紊乱性矮小（disorderofgrowthhormoneneurosecretion，GHND）5Prader-Willi综合征（PWS）6先天性侏儒痴呆综合症/Noonansyndrome7精神心理障碍性矮小（psychosocialshortstature）1体质性矮小/体质性生长迟缓Constitutionalgrowthdelay1可有家族史，性发育落后者尤明显；2多见男童；3骨龄落后；4内分泌功能检测一般均正常；GH激发可呈部分或暂时缺乏5推迟的青春期发动后，有身长增高的加速等；6病因：可能与遗传有关—暂时性下丘脑功能不全、GHRH储备少、L-Dopa受体少有关；7治疗：无需特殊处理。2家族性矮小Familialshortstature⑴特发性家族性矮小/正常矮小⑵遗传性生长激素缺乏⑶GH不敏感综合征⑴特发性家族性矮小/正常矮小Idopathicfamilialshortstature/normalshort1家族史；2体型匀称；3无青春发育落后；4无骨龄落后；5内分泌检测均正常；6无需治疗。⑵遗传性生长激素缺乏（HGHD）Hereditarygrowthhormonedeficiency1由于GH1基因或Pit1转录因子缺陷，分两种：单纯性生长激素缺乏和联合垂体激素缺乏症2临床表现：单纯性生长激素缺乏与原发性GH缺乏/垂体性侏儒难以鉴别；联合垂体激素缺乏症除有原发性GH缺乏/垂体性侏儒外，合并各种其它内分泌表现。3诊断：分子生物学4治疗：GH及其它激素A单纯性生长激素缺乏IGHDIsolatedgrowthhormonedeficiency由于GH1基因遗传GHIGF1分子学基础伴随GH治疗IAAR缺失极低GH-I缺失，框架移位无暂时性/抗体无义突变IBAR低极低GH-I剪切处突变，重排无有效ⅡAD极低极低GH-I剪切处突变无有效ⅢX连锁极低极低BTK基因突变（Xq23）GH-I缺失（Xq22）无有效B联合垂体激素缺乏症CPHDCombinedpituitaryhormonedeficiency由于Pit1转录因子缺陷遗传GHIGF1分子学基础伴随GH治疗IAAR低极低？PRL无、TSH低有效IAAR极低低Pit-突变或缺失LH、FSH、TSH有效PRL、ACTHⅡX连锁极低低Pit-突变或缺失LH、FSH、TSH有效⑶GH不敏感综合征GHIGrowthhormoneinsensitivitysyndromeLaron型侏儒1AD（常染色体隐性遗传）；2由于GH受体缺陷；3临床表现与原发性GH缺乏/垂体性侏儒难以鉴别；但往往出生时即有严重的生长迟缓，部分严重病例还有向心性肥胖、性发育迟缓、蓝色巩膜、骨质疏松及髋臼退变。4GH水平升高，IGF1水平降低；5治疗：GH无效重组IGF1，120ug/kgBid皮下---可有头痛、毛发改变、一过性视神经乳头水肿。长期应用可有视网膜病变。3垂体性侏儒Pituitaryshortstature1男性多见；2出生时身长往往正常，生长缓慢往往2-3岁后引起重视；3典型表现：匀称性矮小，稍胖、腹部脂肪堆积，娃娃脸，高声调；4出牙、换牙、骨龄延迟；5仅49%-85%为单纯性GH缺乏，往往伴性激素、ACTH、甲状腺功能不全；1/3有多饮、多尿，部分呈尿崩症；6治疗：重组GH（rhGH）--0.1U/kgQD皮下，直到骨骺愈合，年龄越小，效果越好。4GH神经分泌紊乱性矮小GHNDDisorderofgrowthhormoneneurosecretion1是GH缺乏特殊类型的原发性矮小；224小时GH总量不足，夜间GH分泌峰值低，但激发试验后GH峰值不低；3血IGF1低；4临床表现与垂体性侏儒相似；5病因：可能与神经介质对GH分泌失去正常调控；6治疗：GH有效。5Prader-Willi综合征（PWS）1复杂的遗传性疾病：70%以上有15q11-q15的缺失，另有易位、正常核型；2临床表现：矮小、多食性肥胖、性功能不全。新生儿期肌张力低下，喂养困难；手足较小，伴奇特面容（狭额、小眼裂、鱼形嘴、小下颌），反应迟钝，嗜睡，智力偏低（60左右）。3骨龄正常或延迟；4治疗：GH加雄性同化激素。6先天性侏儒痴呆综合症Noonansyndrome1多位点突变：常染色体显性、X、Y染色体；2临床类似Turner综合征：精神迟滞、生长发育落后、第二性征落后；可伴有其它畸形；3GH正常，部分GH和IGF1低下；4治疗：可试用GH。7精神心理障碍性矮小Psychosocialshortstature1多发生于学龄儿或年幼儿；2常由于父母感情不和、离异，精神心理严重受挫；3机制复杂：可能与慢性营养缺乏和GH神经分泌功能紊乱有关；4表现：矮小，青春发育延迟，骨龄落后，另外有睡眠、食欲、吸收不良，消瘦，性情孤僻、行为异常等；5GH正常或缺乏，IGF1、ACTH、COR均可低下，甲状腺激素尚正常；6治疗：主要调整原生活环境中不利因素。8其它疾病/颅内肿瘤1往往颅内高压表现较少；2可以有多种激素缺乏：促性腺激素，抗利尿激素，ACTH，促甲状腺激素释放激素；3手术后激素替代治疗各型矮小症的比较病因GHIFG1骨龄伴随表现治疗体质性促性腺激素激发迟NN落后青春发育迟无需正常矮小遗传？NNN无无IGHDGH1基因↓↓落后无GHCOHDPit转录因子↓↓落后其它激素缺乏GHLaron综合征GH受体↑↓落后可有IGF1垂体性侏儒特发性↓↓落后其它激素缺乏GH分泌紊乱性神经介质调节紊乱↓/N↓落后无GH？PWS染色体遗传病？？？肥胖、性发育GH？Noonan综合征基因遗传病N↓N↓？智力低下GH精神心理障碍性精神心理N↓N↓落后其它激素缺乏去病因GH治疗1疗程：传统观念--直到骨骺愈合目前观念—终身3剂量：0.1U/kgQD皮下，直到骨骺愈合，改用0.025-0.05U/kg或0.25U/kgQW皮下；4年龄越小，效果越好。GH治疗副作用1过敏：多为皮疹；2局部红、肿、热、痛、痒，约一周可退；3一过性低血糖或高血糖；4血尿：较轻，3/66；5眼眶周围水肿关节疼痛---可能与水钠6亚临床甲低：约50%--可能与生长加快有关；7头痛—颅内高压；