药品生命周期管理

1/11六、药品生命周期6.1药品生命周期的介绍6.1.1药品生命周期的概念产品生命周期理论（ProductLifeCycle，简称PLC）是美国哈佛大学教授雷蒙德·弗农(RaymondVernon)1966年在其《产品周期中的国际投资与国际贸易》一文中首次提出的。PLC是产品的市场寿命，即一种新产品从开始进入市场到被市场淘汰的整个过程，经历一个开发、引进、成长、成熟、衰退的阶段。医药产品也不例外，所谓“药品的生命周期”从广义上讲是指从药品的研发开始，到注册评价、上市使用，再评价，直至由于市场等原因退市的整个过程，也是分为开发期、引进期、成长期、成熟期和衰退期五个阶段，而狭义上讲就是该药品在第一个剂型和适应症的开发、上市销售之后，为了维持和增长该药品的销售额和利润，以及防御该药品的销售额和利润免受竞争药品的冲击所采取的所有措施。图6-1描述了一个药品通用的生命周期管理过程和各个阶段的主要活动。图6-1药品通用生命周期管理过程6.1.2药品生命周期的各个阶段开发期：即新药研发及核准上市的整个过程。开发期始于概念验证试验并获得阻性结果，概念验证试验是一种证明一个分子对于某种生物分子标靶有活性，或者对某种疾病有效的试验。此期间药品销售额为零，医药企业投资不断增加。图6-2描述了一个通用的新药开发过程：图6-2新药开发过程2/11引进期：指药品引入市场，销售缓慢成长的时期。在这一阶段因为药品引入市场所支付的巨额费用，致使利润几乎不存在。成长期：指药品转入批量生产和扩大市场销售额的时期，产品被市场迅速接受和利润大量增加的时期。成熟期：指药品进入大批量生产，市场已达到饱和，处于竞争最激烈的时期。为了对抗竞争，维持药品的地位，营销费用日益增加，利润稳定或下降。衰退期：指药品已经老化，销售下降的趋势增强和利润不断下降的时期，进入到逐渐被市场淘汰的时期，直至药品退市。6.2药品生命周期管理的商业背景全球以研究开发为业务模式的制药公司正日益受到前后夹击，一方面是自身后续产品线的空虚，另一方面是政府药品价格管控和仿制药的凌厉攻势。在这样的商业环境中，制药公司有巨大的动力采用各种策略提高药品整个生命阶段的价值总和，将有限的资源用在刀刃上，继而使产品在其生命周期中销售额和利润达到最大化。因此，制药公司需要关注药品的生命周期管理。图6-3描述了一个典型的药品的生命周期曲线中各个阶段的销售和利润变化图。图6-3药品典型的生命周期各阶段销售和利润曲线图制药公司面临的商业挑战如下：6.2.1制药公司研发效率降低从90年代中期开始，美国FDA和其他卫生管理当局每年批准的新分子实体数量一直在下降，2006到2010年这五年只有1996到2000年这五年数量的一半，并且有趋势显示不仅数量降低，而且很多上市的新药的疗效并不显著优于已经上市的产品。6.2.2制药公司研发成本居高不下新药研发的特点是费用大，投入高，时间长，制药公司需要历经数年的研究开发，以及数亿至十亿人民币的投入，创新药物才艰难地呱呱坠地。因此，制药公司会研发一个已经上市的新药的新剂型或新适应症，以便重复利用之前的临床研究结果，更好的被行政管理机构，支付方，医生和病人接受，从而减少研发费用。3/11图6-4描述了国外制药公司新药研发的需要投入的时间和资金图6-4制药公司新药研发的时间和资金表6-1描述早期国外制药公司年度研发投入：表6-1早期国外制药公司年度研发投入6.2.3更为严峻的产品定价，医保和进院环境尽管药费只占所有医疗保健支出的较小一部分，但由于目前大家对于药品价格的过多关注和制药行业不受欢迎的现状，以及公众对药品价格的不信任，迫使各国在消减不断攀升的医疗费用的工作中，药费成为主要控制目标。在过去，一家公司只要能证明一个药物安全，有效并且质量可靠就能获批上市销售。而如今，只有一个药物有充分的药物经济学的研究成果，好的疗效，质量安全可靠和成本效益，才有可能获得高出市场平均价格的溢价，进入医保目录和医院进院。因此，制药公司面临限定销售价格，医保报销比例限制，限定昂贵新药的处方量，限制进入政府，医院或保险公司的处方目录等更为严峻的市场环境。6.2.4越来越早出现的仿制药药品专利在制药公司获得后的20年后将过期，而目前的实际情况是药品在生命周期中失去专利保护的节点越来越提前。产生的可能原因如下：强劲的仿制药对手：如今的仿制药公司都是规模巨大，盈利丰厚，在与品牌药公司的专利诉讼中自信满满又经验丰富的公司，当这些公司认为一个品牌药专利无效时，甚至敢于冒险去上市这一产品。例如Ranbaxy主张辉瑞“立普妥”专利US5273995（995专利，保护的是阿托伐他汀钙片的对映异构体）是通过不公正行为获得的，并将在2011年到期，而Ranbaxy在2002年8月就向FDA提交了以“立普妥”为参照药物的ANDA，并于2003年初正式对“立普妥”发起专利挑战。制药行业监管法规的变化：新法规的生效也加速了仿制药的上市，如在美国1985年通过的Hatch-Waxman法06年销售额同比增长研发投资额同比增长研发/销售额（亿美元）（%）（亿美元）（%）（%)1辉瑞450.81.8175.992.116.9立普妥、络活喜、左洛复2葛兰素史克392.115.565.4914.716.7舒利迭、文迪雅、利必通3赛诺非-安万特374.315.758.4422.015.6Lovenox、波立维、思诺思4诺华294.918.1554.7422.118.6代文、格列卫、Lotrel5阿斯利康264.810.5639.02-27.214.7耐信、思瑞康、Crestor6强生232.7-2.8450-20.821.5维思通、Procrit、Remicade7默沙东226.42.8647.8324.321.1顺尔宁、科素亚、福善美8罗氏168.630.726.95-28.916.0美罗华、赫赛汀、阿瓦斯丁9礼来156.97.131.293.419.9再普乐、健择、Cymbalta10惠氏156.82.3528.96129.518.5Effexor、Prevnar、Protonix制药公司畅销药物排名資料來源：南方医药经济研究所,东方证券4/11案给予第一个简略新药申请的公司为期180天和品牌药共享的市场独占权。这一条款极大地鼓励仿制药公司挑战品牌专利。同时该法案还给仿制药公司创造了一个安全港，使仿制药公司能在品牌药专利失效前即进行生物等效性研究，使仿制药公司能恰好在专利失效的同一天上市仿制药。品牌药公司获得衍生专利已变得越来越困难，如制剂、晶型、复方等外围专利。6.2.5专利到期后销售量更快速的流失由于仿制药的价格只是品牌药的一个零头，并且仿制药是降低医药费用支出的有效方法，不同国家均会采用不同的方法鼓励仿制药替换品牌药来降低医疗支出，以及越来越难获得的衍生专利的环境，加速了品牌药专利到期后销量的流失。例如，诺华公司的抗真菌药物兰美抒于2007年7月专利到期，随后即有14个仿制药进入市场，仅仅6个月后，兰美抒在美国的销售就下降了93%。因此，讨论药品的生命周期管理策略和方法之前，需要了解制药公司面临的上述商业挑战，这些挑战既能促使制药公司更好的开展药品生命周期管理工作，也有可能会阻碍药品生命周期的实施。6.3药品生命周期策略和方法6.3.1制药行业本身的五个特点影响着药品生命周期的管理：药品的制造过程容易被复制大多数药物的生产工艺简单，生产成本低廉，进入的门槛较低，而创新一个新药耗费巨资，而仿制药只需要做生物等效性，并不需要大量的资本投入，这即是仿制药商赖以生存的基础。专利制度防止仿制药进入市场品牌药公司可以获得新分子实体的专利权，从而取得在一段时间内该产品的市场独占权，因此品牌药公司才能制定产品溢价，以此弥补开发该产品的高昂成本。消费者并不直接决定购买的药品消费者消费药品并不一定由消费者直接决定，而是由医生，医疗保险机构决定消费者能够使用的药品。政府通过医保目录等限定药品的价格并支持仿制药。在品牌药专利过期后，政府会制定多种激励方案引导医生处方仿制药。制药行业面临的特殊环境因素对生命周期造成的影响，如各国仿制药的审批流程，美国Hatch-Waxman法案，2010年美国的医疗改革，中国2016年试行的药品上市许可持有人制度等。6.3.2生命周期管理的策略和方法6.3.2.1生命周期不同阶段的管理策略开发阶段生命周期管理策略活动通常由公司的研发部门主导，并且产品研发的策略和技巧构成了生命周期管理活动的支柱，需要通过研发项目得以实现。所有研发阶段生命周期管理策略都是为了在最基础的层面，即其临床基本数据和资料上提升该品牌。开发阶段生命周期管理主要有四大原则：能够对该产品的临床数据和资料做有意义的改进。能够增加该品牌在真实世界中应用的潜在病人基数。能够使研发阶段生命周期管理项目达到较高的投资回报率。能够通过专利保护和行政手段以进一步保护该品牌的市场独占权。5/11生命周期管理实施最重要的成功要素是研发策略的选择以及实施的方法。研发策略对于新药物分子的盈利周期长短起着决定性作用。同时，这也是风险极大的策略选择，因为投资的决定在研发最早期就需要作出，此时“失之毫厘”，结果会“差之千里”。因此决策者对于治疗领域、市场监管和竞争环境的动态变化要有准确的把握。商业运作包含引进期、成长期、成熟期和衰退期几个阶段，其生命周期管理策略传统上说都是被保留到产品生命晚期，接近专利到期日或在专利过期后使用。然而，由于产品差异化的要求变得更为紧迫，商业运作生命周期的管理策略正在越来越多地运用到产品生命的多个不同阶段，概括如下：（1）更快的市场导入；（2）更陡的销售增长曲线，以期在更短的时间达到销售峰值；（3）更高的销售峰值；（4）更长的市场独占期；（5）市场独占期过后更缓慢的销售滑坡；（6）市场独占期过后更高的市场份额。生产过程的生命周期管理同样可以为制药公司带来巨大价值提供额外的专利保护：开发创新的生产过程以代替传统工艺，减少成品中的杂质，能为品牌带来有价值的次级专利保护，并提高竞争门槛。增加差异化：品牌药公司可以通过提高质量标准，改进产品参数使仿制药无法达到更为严苛的质量要求或生物等效性的标准以达到延缓仿制药公司进入市场的目的。提高利润率：通过引进精益生产流程，降低公司生产成本而增加利润。充分的利润能使公司在产品生命周期的后半程作价格调整有更大的空间。除此之外，公司还可以将生产基地迁往低成本地区，或者完全将生产过程外包，这样能进一步降低管理成本并提高利润。6.3.2.2生命周期不同目的的管理策略根据药品整个生命周期的定位目的不同，可以将药品生命周期管理按照它们的功能分为“扩张性”、“防御性”和“准备性”这三类，每个类型均有其关注的重点。类型定义关注的重点扩张性最大化产品整个生命周期中的价值1、进入更多的新市场，达到：扩大市场份额增加销售额2、批准更多的新适应症增加市场份额增加销售额3、新剂型/复方制剂扩大市场份额扩张市场增加销售额防御性最大化产品在销售峰值或在专利过期后的产品价值1、在一个新适应症中第二个进入或稍晚进入市场维持市场份额增加和竞争对手相近的剂型2、新剂型和复方制剂在仿制药上市后为了维持市场份额将现有病人转换到新剂型中6/11类型定义关注的重点3、新的研究数据维持市场份额维持营销投入份额准备性扩展上市的新产品线并维持市场份额1、新的研究数据维持营销投入份额2、改变定价策略为应对仿制药上市，维持市场份额表6-2生命周期管理的目标-扩张，防御和准备数据来源：Datamonitor6.3.2.3药品生命周期管理策略的方法药品有效的生命周期管理是需要通过不同职能部门的专业人员采用不同的方法（项目）高效的跨部门合作才能完成，下表列出了不同类型的生命周期管理策略的方法：生命周期管理策略的方法/类型项目法律和行政审批的方法专利行政市场独占权诉讼和和解产品开发策略适应症的扩展和顺序剂量和给药方案改变剂型和复方制剂给药装置新的给药途径生物标记物和诊断工具提高仿制药进入的