SPECIALARTICLE新的胰岛素给药建议AndersH.Frid,MD;GillianKreugel,DSN;GiorgioGrassi,MD;SergeHalimi,MD;DebbieHicks,DSN;LaurenceJ.Hirsch,MD;MikeJ.Smith,DSN;RegineWellhoener,MD;BruceW.Bode,MD;IrlB.Hirsch,MD;SanjayKalra,MD;LinongJi,MD;andKennethW.Strauss,MD摘要:很多初级保健专业人员通过注射或输注治疗糖尿病。已经发表了的用来帮助初级保健专业人员管理糖尿病的注射或输注治疗指南并不多。为此,我们提出新的、实用的面的关于糖尿病注射和输注的建议。这些建议是由来自54个国家的183位糖尿病专家通过一项大型国际调查对现行实践充分了解后所提出的注射技术和治疗建议:于2015年在意大利罗马举行专家建议研讨会(FITTER)期间完成写作和审查。这些建议围绕解剖学、生理学、病理学、心理学和技术这些主题有序书写。建议中的主要内容如下:最短针头安全、有效和疼痛少,应当是所有类型糖尿病人的首选(当前所用的4mm笔针头和6mm注射器针头);避免肌肉注射,尤其是使用长效胰岛素时,因为可能引起严重低血糖;脂肪增生是治疗中的常见并发症,影响胰岛素的吸收,注射或输注时应当避开这些病灶,正确的注射部位轮换有助于预防脂肪增生;有效的胰岛素长期治疗在很大程度上依赖于心理障碍的解决,尤其是在胰岛素开始使用之前;使用过的尖锐物处理不当具有导致血源性病原体感染的风险;而适当的培训、有效的处置策略和安全设备的使用可能减少这一风险。遵循这些新的建议有助于治疗更加有效同时改善预后和降低糖尿病人的治疗费用。岛素给药的正确技术对于糖尿病的最佳控制至关重要。本文回顾了糖尿病领域内的最新研究,然后为胰岛素使用者们提供新的注射和输注建议,意在补充和拓展于2010年发表的注射建议1。这些最新建议基于第四次注射技术问卷调查(ITQ)的结果。自2014年2月至2015年6月,来自42个国家的13289个注射胰岛素的糖尿病人参加了ITQ,ITQ是此类调查中最大的跨国研究之一。一项较小规模的输注技术问卷调查也与ITQ同步进行,来自4个国家的356个连续皮下胰岛素输注(CSII)病人参与其中,已经获知,新的输注建议也正在起草中。ITQ调查结果(注射和输注)和这些建议的初稿始现于2015年10月23日和24日在意大利罗马举行的注射技术及治疗:专家建议研讨会(FITTER),来自54个国家的183位医生、护士、教师和有关的保健专业人员(HCPs)相聚于罗马,参与讨论、修订和改编这些提案(见补充附录1中列表,可于此网址查到)2。FITTER是发布胰岛素给药建议的第四次专家研讨会1,3,5。材料和方法本文中的所有文献源于Medline、EMBASE、PubMed和Cochrane对照试验数据库。尽管有追溯至1980年的医学文献供我们使用,但我们仍将搜索集中于2008年1月到2015年12月这一时期。皮下注射、胰岛素、注射技术、胰岛素输注、CSII设置、输注设置和胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体激动剂是我们使用搜索术语。如果想知道其它相关搜索术语,可以在术语表补充附录2里找到(可于此网址查到)2。在搜索到的368篇文章中,254篇符合入选标准,入选标准采用Cochrane指南概括的关于干预治疗系统性综述的标准6。我们中的一员(K.W.S.)起草了这些建议的初稿。随后,注射和输注技术领域中的国际专家(见作者)在12次每月一次的网络会议期间对这一初稿进行了广泛修订。受邀至罗马参加FITTER会议的183名专家对这一新文稿再次进行了广泛修订。FITTER会议之后,FITTER参会者又做了些额外的修改。当前版本是来自世界各地的糖尿病专家们集体付出的反映,与早期版本已大不相同。胰新胰岛素给药建议2/33专家组采用之前建立的评判标准表示每一条建议的推荐强度1,4,7。A=强烈建议;B=建议;C=未解决问题。采用如下标尺对每一条建议的科学支持程度定等级:1=至少有一项经同行评审且已发表的严格完成的研究(观察性研究除外);2=至少有一项观察性的、流行病学的或基于人群的已发表研究;3=被广大患者验证并了解的专家共识意见。我们认为这个通用分级量表的简化版本更加适于在糖尿病领域应用,在这一领域,随机的结果可控的临床试验少见,但关于设备性能的优质研究却的确存在7。每一条建议的后面都会跟有一个粗体的字母和数字(如A2)。字母表示实际应用中该建议的重要性,数字表示该建议在医学文献证据中的等级。与每条建议最相关的文献也会在本文中引用或概括。尽管这些建议适用于大多数病人,但并不排除个别异常情况的发生,如果出现这种情况,要对指南加以适当修订。解剖学皮肤厚度注射或输注时,皮肤是针头必须穿过的第一层阻碍。关于成人皮肤的注射部位的研究在使用不同影像学技术的情况下均得到相似的结果:皮肤厚度不同,90%个体的皮肤厚度大约从1.25mm到3.25mm,平均厚约2.0mm到2.5mm。研究中同时包括健康志愿者和糖尿病人,这两类人群在年龄组、性别、体重指数(BMIs)和地理位置上的结果没有差别。研究中包括美国的四个种族8;意大利人9和患有1型糖尿病的南非儿童和青少年10;还有中国人11、印度人12、菲律宾人13和南韩成年人14(多为2型糖尿病患者)。研究细节概括见于补充图形18和补充表格1-4(可于此网址查到)9-15。儿童皮肤稍薄一点,到青春期时增厚至成年人水平。然而,这些差别很小,对胰岛素注射和输注也没有影响。无论是儿童还是成年人,即使是最短的针头(4mm)也能确实穿过皮肤进入皮下(SC)脂肪。皮下组织厚度皮肤表面到肌肉筋膜的距离(即皮肤和皮下厚度的总和)决定了肌肉注射的潜在性。与相对恒定的皮肤厚度相比,皮下组织的厚度变化非常大。成年糖尿病人胰岛素注射部位皮肤和皮下组织的超声测量值已于近期发表11,13。补充表格1-49-15概括了这些研究中的发现。Gibney8和Hirsch15等(同一研究的分开报道)测量了大腿、胳膊、腹部和臀部单一位置处皮下脂肪的厚度。Ludescher16和Sim14等人的研究则在很大程度上证实了单一部位的超声研究结果(每个部位都测量了8-10次并计算出均值)。研究中发现如下规律:皮下脂肪厚度的增加与BMI成正比;BMI相同时,女性的皮下脂肪厚度通常要比男性的厚约5mm;在同一个体,躯干部位(腹部和臀部)的皮下脂肪层厚于肢体部位(大腿和胳膊)。这些研究中最重要的发现是我们从中知晓了肌肉注射的风险。肌肉内的胰岛素沉积会导致不可预知的胰岛素吸收异常(主要是更快了)和血糖水平的不稳定。这种情况在长针头、瘦和年轻的病人、男性和使用肢体而不是躯干部位进行胰岛素给药的人,肌肉注射的发生更为频繁。补充表格5-98,11,14,15(可于此网址查到)列出了部位、针头长度和病人类型对于肌肉注射风险的影响。不同研究中的风险评价不同反映了具有不同BMI均值范围的病人群体之间的差异。0-2岁的幼儿比学龄前儿童有较高的BMIs和更多的皮下组织。学龄前儿童(2-6岁)通常处于他们人生中的最瘦时期,男孩和女孩的皮下组织都非常少。学龄儿童(7-13岁)的皮下组织逐渐增长,在青春期之前,很少有性别差异。到了青春期,受激素影响,年轻女子皮下组织的增长比年轻男子多得多。最重要的儿科新胰岛素给药建议3/33研究中的发现概括于补充表格1-49-15。儿科病人中部位、针头长度和病人年龄对肌肉注射风险的影响见于补充表格109,10(可于此网址查到)。生理学肌肉注射的风险肌肉注射时胰岛素的吸收率依据肌肉的活动状态而不同。肌肉可能是静止的(如一个平卧着的人的腹部肌肉)、活动的(一个站立着的人的腹部肌肉)或者是运动中的(一个正在做仰卧起坐的人的腹部肌肉)。肌肉内注射的胰岛素在静止、活动和运动肌肉中的吸收是不同的,从静止到活动到运动,吸收率逐渐增加。在肌肉内沉积时,人胰岛素及其类似物的吸收曲线不同。肌肉内注射,尤其是注入工作状态中的肌肉,胰岛素的吸收曲线变形,最大血糖水平与胰岛素活性峰值解耦,导致包括血糖变异率过多在内的血糖控制不良。依据研究结果,肌肉注射还能够导致频繁的无法解释的低血糖17-19。病人在注射时可能并不知道自己进行了肌肉注射。根据一些临床指标可以判断是肌肉注射还是皮下注射。肌肉注射时出血、挫伤和疼痛的发生风险增加。这种疼痛可能被描述为针刺样,而且,针头处于原位时,疼痛会随着相关肌肉的收缩而加剧。肌肉注射时,如果病人于针头仍处于皮肤之下时放开注射器,则注射器会继续续垂直竖立(如果是皮下注射,注射器就会倒下去)20。无法解释的血糖变异率增多和低血糖发作提示可能发生了肌肉注射。儿童、瘦子、使用长针头或没有进行正确操作的人发生肌肉注射的风险增加。针头长度现在已经知道,曾经推荐过的用于皮下注射的针头长度(成人8mm;儿童6mm)还是太长了,因为这样长度的针头缺乏改善血糖控制的证据却增加了肌肉注射的风险21-23。短一点的针头更加安全、耐受性好、痛苦少。Hirsch等24在一项大型随机对照试验中对4mm笔针头和5mm、8mm针头做了比较,结果显示,4mm针头对所有体型的成年病人都是安全和有效的(即血糖控制程度相等);皮肤渗漏情况相同,但使用4mm针头时疼痛评分改善。在其他病人组中也进行了类似的研究25-27,包括肥胖病人28。所有关于针头长度的早期研究也都表明29-37,使用更短长度的针头在获得相似的血糖控制(糖化血红蛋白、糖化白蛋白或果糖胺)的同时并没有渗漏的增加。长度最短的笔针头是4mm,但现在所用的最短的注射器针头是6mm长(注射器针头必须穿过药瓶的间隙或瓶塞)。使用短的和长的针头给一个正在休息的人注射胰岛素时,胰岛素的药代动力学/药效学是一样的。补充附录3是这些研究的概述(可于此网址查到)32,36,40-70。建议4mm针头足够长去穿过皮肤进入皮下组织,且肌肉注射(或皮内注射)的风险小,因此,对于无论年龄、性别、种族或BMI的成人和儿童来说,4mm针头被认为是最安全的笔针头。A14mm针头能够安全有效地在所有肥胖病人身上使用。尽管4mm针头是这些病人的选择,但5mm针头也是可以被接受的。A1无论是否提起皮肤皱褶,4mm针头都应当垂直进入皮肤(与皮肤表面成900),不要倾斜。A1不超过6岁的孩子和非常瘦的成人应当使用4mm针头,将针头垂直插入提起的皮肤皱褶内。其他人使用4mm针头注射时可以不必提起皮肤皱褶。A1对所有病人来说,当前可用的最安全的注射器针头长度是6mm。然而,任一注射器针头用于儿童(≥6新胰岛素给药建议4/33岁)、青少年、消瘦到正常体重的成人(BMI19-25kg/m2)时都需要于提起的皮肤皱褶内注射。A1因为存在极高的肌肉注射的风险,即使是使用提起的皮肤皱褶,也不建议特别小的孩子(<6岁)和非常瘦的成人(BMI<19)使用注射器针头。A1保健管理机构和买方应当意识到6mm或更长一点的注射器或笔针头于儿童中使用时的相关风险。A2仍然使用5mm笔针头的儿童应当于提起的皮肤皱褶内注射。如果可能或不能总是利用提起的皮肤皱褶注射,使用5mm或更长一点笔针头的儿童应当换成4mm笔针头。A2使用6mm针头以450角于提起的皮肤皱褶内注射是可以接受的,因为此时的净穿透距离大约是4mm71。A1如果使用6mm或更长一点的针头于上臂注射时,一定要提起皮肤皱褶,此时需要由第三个人来进行注射