丁香酚的药理学作用研究进展

丁香酚的药理学作用研究进展摘要：丁香酚是丁香油的主要成分，为一种有机酚。现代药理学研究表明其具有解热镇痛、抗炎、麻醉等药效；此外还具有抗细菌、抗真菌、抗氧化、抗癌、驱蚊避虫等多种活性，同时毒副作用小，代谢残留少，因而在医药、化妆品等诸多领域备受青睐。随着其功能团、作用位点、作用方式的进一步阐明以及有关数据库的建立，丁香酚的应用前景将更加广阔。对丁香酚的药理学作用研究进展进行了综述。关键词：丁香酚；药理学作用；镇痛；抑菌丁香酚（Eugenol，4-allyl-2-methyoxyphenol）又名子丁香酚，化学名为2-甲氧基-4-烯丙基苯酚，分子式为C10H12O2，相对分子质量164.21。主要存在于丁香油、樟脑油、肉桂叶油、肉豆蔻油中，常温下为淡黄色黏稠油状液体，呈强烈的丁香气息和特殊辛辣味，微溶于水而易溶于有机溶剂。其广泛用于牙科镇痛、麻醉剂、抗炎镇痛[1]以及调味剂等。近年来，丁香酚药效学研究发展到了免疫功能、中枢神经调节、生殖影响、心血管系统、胃、血液生化[2]以及泌尿系统等方面。1丁香酚的药理学作用1.1镇痛作用低剂量的丁香酚可抑制末梢神经活性，产生局部镇痛和麻醉效果，但高剂量会引起昏迷。研究发现丁香酚可以显著抑制前列腺素E2（PGE2）的产生[3]，由于外源性的前列腺素（PG）能够引起痛觉反应或者使模式生物对触觉的敏感性增加，而外源性的PG中，前列腺素E1（PGE1）和前列腺素E2（PGE2）比其他类型的PG发挥的效应要强，丁香酚正是通过抑制PGE2的产生而发挥镇痛活性。阳卫超等[4]将丁香酚制成复方纳米乳的透皮剂，分别观察小鼠注射化学刺激物后的扭动次数和热板致痛模型，发现复方p1.2.1水产品麻醉制约水产业发展的一个重要因素就是水产品远距离运输途中生理压力的改变，导致水产品的损耗，而麻醉剂则可以有效解决这一问题[7]。在常规鱼类麻醉剂2-苯氧乙醇、丁香酚、间氨基苯甲酸乙酯甲磺酸盐（MS-222）、苄咪甲酯、苯唑卡因、尿烷、三氯乙醛等化学麻醉剂当中，丁香酚由于其价格相对低廉，比常规鱼类麻醉剂的残留量大大降低，且被美国食品药品监督局（FDA）认定为对人体无害而广泛应用于鱼类长距离运输当中。丁香酚对鱼类的麻醉作用机制是首先抑制鱼类的脑皮质（触觉丧失期），再作用于基底神经节和小脑（兴奋期），最后作用于脊髓（麻醉期）。目前已经对多种水产品的丁香酚麻醉效果进行了详细的研究，具体数据见表1。国外学者Renault等[13]还深入研究了丁香酚作为一种麻醉剂如何影响欧洲鳗鲡（Anguillaanguilla）的基因表达。研究发现丁香酚可以引起编码氧化性应激反应蛋白质含量的增加，同时在21d后复苏的欧洲鳗鲡的肌肉中发现其ATP合成酶、NADP脱氢酶以及线粒体超氧化物歧化酶含量均有所增加。此外，学者们还进行了丁香酚对鲤鱼、罗非鱼、中华鲟幼鱼、日本沼虾、中国对虾、南方鲇幼鱼等多种水产品的麻醉效果和耗氧率等方面的研究，从研究的结果来看，丁香酚浓度与水产品的麻醉起效时间呈负相关，相比最普遍的水产品麻醉剂MS-222，其残留少，且无需21d的代谢时间，是一种可以大力推广的水产品麻醉剂。1.2.2局部麻醉丁香酚在目前的局部神经麻醉中应用极为广泛，作为一种草本麻醉剂，越来越受到患者和科研工作者的欢迎。Moreira-Lobo等[14]在研究丁香酚调节小鼠坐骨神经兴奋性时推测其主要是抑制了钠离子依赖通道受体和激活了瞬时感受器电位V1（TRPV1）亚家族离子通道受体，抑制钠离子的流动，从而阻滞神经传导功能，逐渐降低传导速率。低浓度的丁香酚可以抑制复合动作电位，减少神经的兴奋性。1.3抗氧化功能丁香酚的抗氧化功能已经在学术界得到了普遍认可，并且有越来越多的科研工作者对其进行了深入研究。Ou等[15]认为丁香酚可以保护由氧化的低密度脂蛋白（LDL）引起的内皮细胞的功能障碍，增加抗氧化酶的活性，从而抑制活性氧的生成。Fujisawa等[16]认为丁香酚、丁羟茴醚等酚类具有重要的抗氧化活性是由于其可以通过贡献酚羟基的氢原子来捕获烷基过氧化基团（ROO）的氧原子，其反应速率要远高于过氧化基团攻击器官的作用底物。Masae等[17]研究了丁香酚抑制铁介导的脂质过氧化作用和铜依赖的低密度脂蛋白的氧化作用，认为其发生作用的机制是减少了过渡金属离子，尤其是二价铜离子，从而延缓了体内多不饱和脂肪酸反应生成过氧化氢和烷氧基的过程。从目前对于丁香酚的抗氧化功能的研究结果来看，其抗氧化功能和大部分酚类抗氧化功能类似，都是通过贡献氢原子捕获氧原子，减少自由基的生成，以达到抗氧化的效果，但是随着研究的深入，相信会发现丁香酚与一些酶类以及电子传递体系有关的机制，从而进一步揭示其抗氧化机能。1.4抗菌活性丁香酚等芳香油类的抗真菌[18]、抗病毒[19]、杀虫[20]、抗寄生虫[21]等活性都已经有了大量研究。Katayama等[22]曾研究食用香料植物中所含的抗菌物质的结构表明：含有羟基的苯环类化合物即使稀释2000倍以上，仍具有抑菌效果，丁香酚就含有此结构。Sara等[23]总结认为丁香酚等芳香油类的抗菌机制为：先降解细胞壁以导致胞质膜和膜蛋白类受损伤，然后细胞内含物开始外露，接着细胞质聚沉，最后是质子动势的流逝。吕世明等[24]应用微量稀释法对丁香酚体外抑菌活性进行了研究，发现丁香酚对12种常见细菌具有较好的抑菌作用（表2）。丁香酚的疏水性是其具有抗菌活性的重要因素，疏水性可以隔离细菌细胞膜的脂质和线粒体，改变其结构，从而使细胞膜更具有渗透性。此外，丁香酚具有抗菌活性是由于其可以隔断质子动势、电子流、主动转运以及对细胞内含物的聚沉作用。1.5抗癌活性丁香酚的抗癌功效是近年来研究的一个重要方面。相对于化学合成抗癌药物存在毒副作用大、对正常生长的细胞也有潜在损伤的缺点，丁香酚则在一些肿瘤的预防和治疗中显示出较好的应用前景。Hussain等[25]通过研究丁香酚对抗癌药物吉西他滨治疗宫颈癌效果的影响，发现丁香酚和吉西他滨联合使用在低浓度即可引起癌细胞生长抑制和凋亡，同时降低吉西他滨对正常细胞的毒副作用，对相关基因的研究还发现丁香酚可以降低Bcl-2，COX-2和IL-1β的凋亡和发生炎症的可能性，提高了吉西他滨的治疗效果。Manikandan等[26]以细胞凋亡、癌细胞入侵和血管发生为指标，研究了丁香酚对以N-甲基-N′-硝基-N-亚硝基胍引起胃癌的Wistar大鼠的治疗效果，发现丁香酚通过调节Bcl-2蛋白质家族、凋亡蛋白酶活化因子-1（Apaf-1）、细胞色素C和半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶来抑制细胞凋亡、癌细胞入侵和肿瘤血管发生，改变了间质金属蛋白酶的活性和MMP-2及MMP-9、血管活化因子（VEGF）、血管活化因子受体1（VEGFR1）、组织金属蛋白酶抑制剂（TIMP-2）的表达，而MMP、VEGF、TIMP都是肿瘤发生的重要观察依据。Rita等[27]则研究了联合利用丁香酚和甲氧雌二醇（2-ME2）治疗非雄激素依赖型前列腺癌的疗效，发现其可以有效抑制前列腺癌细胞的增殖以及增强凋亡前体蛋白的表达，从而有效防治前列腺癌。此外，丁香酚在皮肤癌、黑色素瘤等疾病中也显示了良好的疗效。1.6抗虫活性丁香酚的抗虫活性也依赖于其酚类结构。Pessoa等[28]用虫卵孵化试验研究了丁香酚对小反刍动物胃肠道捻转胃虫（Haemonchuscontortus）的抑制作用，发现当丁香酚含量为0.5%时，其具有最大的抑制作用。Machado等[29]则研究了丁香酚对贾第虫的生长、活力、黏附、超微结构的影响，结果显示丁香酚从给药后第三个小时开始抑制营养体的黏附，并且不会引起细胞溶解。同时还发现丁香酚会影响细胞形状，引起细胞质的聚沉及细胞的自体吞噬。这些研究说明丁香酚可以作为一种药物来防治贾第虫病等一些寄生虫病。1.7丁香酚的其他药理活性丁香酚除了具有以上多种药理活性之外，还具有促进透皮吸收、治疗心血管疾病的功效，同时在生殖调节、免疫调节等方面有一定的功效。丁香酚还对农业世界性仓储害虫赤拟谷盗[30]、橘柑小实蝇雄虫[31]等具有显著的杀死或趋避作用。2丁香酚的毒副作用尽管丁香酚有多种药理药效作用，但也存在一些毒副作用：例如丁香酚有一定的腐蚀作用，但强度小于苯酚，其主要原因在于不溶于水；丁香酚的刺激性会引起呼吸综合症，误食会导致代谢性酸中毒。对婴幼儿会引起低血糖症和肝功能衰竭；有试验表明7月龄婴儿误食丁香酚会发生蛋白尿、血液毒性为弥散性的血管内凝血病；动物试验表明丁香酚会引起胃肠炎和厌食症。3小结与展望天然药物的开发和利用已经延续了数千年，丁香酚作为一种植物提取物，也有很长的使用历史。近年来更由于其毒性小、残留少而在农林牧医等领域得到了广泛应用，此外丁香酚经过一定手段与经典药物结合形成的新药也显示出了一些综合的治疗效果，阿斯匹林丁香酚酯[32]、布洛芬丁香酚酯[33]等非甾体抗炎新药不仅具有阿司匹林、布洛芬的抗炎作用，同时可降低二者对胃、肝等的毒副作用，这些研究揭示了丁香酚应用的另一个途径。但同时丁香酚的应用还存在一些瓶颈：如丁香酚的科学研究成果与工业生产还没有真正结合；尽管丁香酚结构简单、毒副作用小，但是其在体内的作用靶点和底物相互作用机理还未完全研究清楚，是否有潜在毒性也没有可信的数据；还未建立完整的毒性数据库，各种药理作用的分子机制也有待于进一步分析和阐明，对于生殖调节、免疫调节也处于初步研究阶段。在未来，期望有更详细、更完整的有关丁香酚的数据资料，以便使这种天然药物有更广泛的应用，尤其是在癌症的预防、治疗以及抗氧化当中发挥应有的利用价值。参考文献：[1]CHAIEBK，HAJLAOUIH，ZMANTART，etal.Thechemicalcompositionandbiologicalactivityofcloveessentialoil，Eugeniacaryophyllata（SyzigiumaromaticumL.Myrtaceae）：Ashortreview[J].PhytotherapyResearch，2007，21（6）21：501-506.[2]PRAKASHP，GUPTAN.TherapeuticusesofOcimumsanctumLinn（Tulsi）withanoteoneugenolanditspharmacologicalactions：ashortreview[J].IndianJournalofPharmacology，2005，49（2）：125-131.[3]刘阳，文涛，冯甲棣，等.丁香酚对致热家兔弓状核区脑组织中PGE-2和cAMP含量的影响[J].中国医科大学学报，2001，30（5）：339-341.[4]阳卫超，欧阳五庆，何欣，等.复方丁香酚纳米乳的制备及抗炎镇痛药效研究[J].中国医药工业杂志，2008，39（5）：352-355.[5]KURIANR，ARULMOZHIDK，VEERANJANEYULUA，etal.Effectofeugenolonanimalmodelsofnoceception[J].IndianJouranlofPharmacology，2006，38（5）：341-345.[6]GU？魪NETTESA，ROSSA，MARIERJF，etal.Pharmacokineticsofeugenolanditseffectsonthermalhypersensitivityinrats[J].EuropeanJouranlofPharmacology，2007，562（1-2）：60-67.[7]DIMARCOP，PETOCHIT，LONGOBARDIA，etal.Efficacyoftricainemethanesulphonate，cloveoilandmedetomidine-ketamineandtheirsideeffectsonthephysiologyofsturgeonhybridAcipensernaccarii×Acipenserbaerii[J].JApplIchthyol，2011，27（2）：6