2019年最新-渗透泵控释制剂基础理论探索与产业化推进-精选文档

渗透泵控释制剂的基础理论探索与产业化推进渗透泵控释制剂的基础理论探索沈阳药科大学第一部分1.什么是渗透泵控释制剂?渗透泵控释制剂是以零级恒速释药为基本特征、以膜内外的渗透压差为释药动力的一种新型药物传递系统,其独特的释药方式和恒定的零级释药速率引起人们的普遍关注，渗透泵控释制剂是目前控释效果最为理想的控释技术之一，已经成为控释制剂的典型代表。第一部分渗透泵控释制剂的基础理论探索1释药行为不受介质环境pH值、酶、胃肠蠕动、食物等因素影响，体内外相关性良好3明显减少服药次数，提高病人服药的顺应性和有效性2其独特的释药方式能最大限度避免或减小血药浓度波动较大的现象，降低毒副作用第一部分渗透泵控释制剂的基础理论探索4技术含量高，研制成功率较高、开发周期较短，易于实现工业化生产2.渗透泵控释制剂的特点3.渗透泵控释制剂的组成-1半透膜包衣材料渗透活性物质促渗透聚合物水溶性药物极易溶性药物第一部分渗透泵控释制剂的基础理论探索半透膜包衣材料：本身为无活性、在胃肠液中不溶解的成膜聚合物，其半透膜仅能透过水分，不能透过离子或药物。常用种类如下：纤维素类（如：醋酸纤维素、乙基纤维素等）聚乙烯醇、聚乙烯、聚氯乙烯、乙烯-醋酸乙烯共聚物聚丙烯酸树酯、聚碳酸酯、聚氨基甲酸乙酯第一部分渗透泵控释制剂的基础理论探索渗透活性物质：使遇水后能产生渗透压的物质，可以起到调节药室内、外渗透压差的作用，其种类和用量与释药速率密切相关。无机酸盐（如：KCl，NaCl，MgCl，MgSO4等）有机酸盐（如：枸橼酸钠，醋酸钾，醋酸钠等）碳水化合物（如：葡萄糖，乳糖，果糖，甘露醇，蔗糖等）水溶性氨基酸（甘氨酸，亮氨酸，蛋氨酸等）3.渗透泵控释制剂的组成-2促渗透聚合物：也称助渗剂或推进剂，是一种吸水后能产生极大膨胀压的亲水性聚合物。利用其在体内与体液接触后产生的推动力将药层推挽出释药小孔，从而达到完全、恒速释药的目的，常用于难溶性药物的单层或双（多）层渗透泵控释制剂。包括：聚氧乙烯（PEO，分子量：10万～700万）卡波姆（Carbopols，分子量：45万～400万）交联聚维酮（PVPP）、羟丙甲基纤维素（HPMC）第一部分渗透泵控释制剂的基础理论探索致孔剂：主要用于调节半透膜对水分的通透性，如PVP、PEG、HPMC等。增塑剂：主要用于调节半透膜的强度和韧性，如PEG、Triacetin等。3.渗透泵控释制剂的组成-3影响渗透泵控释制剂释药的因素包衣膜内外△π通过加入：促渗透活性物质促渗透聚物调节包衣膜内的渗透压药物的溶解度以加入β-CD或其衍生物增溶加加入酸碱性助溶剂增溶将制成盐类增溶用同离子效应或离子交换树脂降低药物溶解度释药孔径大小释药孔大小A0:Amin≤A0≤AmaxsztmDClddfA1max21maxmin5ztvPddlA包衣膜通透性100000;200000;300000D控包衣膜厚度的影响制制备工艺的影响加加入增塑剂或致孔剂选选择不同的包衣材料第一部分渗透泵控释制剂的基础理论探索4.影响渗透泵控释制剂释药的因素渗透泵控释制剂双室渗透泵控释制剂单室渗透泵控释制剂第一部分渗透泵控释制剂的基础理论探索5.渗透泵控释制剂的分类沈阳药科大学单室渗透泵控释制剂单室渗透泵控释制剂的片芯包含药物和渗透活性物质，外包一层半透膜，然后用激光在包衣膜上开一个释药小孔。口服后，胃肠道的水分通过半透膜进入片芯，形成药物的饱和溶液或混悬液，渗透活性物质使膜内产生较大的渗透压差，从而将药液以恒定速率压出释药孔，其流出量与渗透进入膜内的水量相等，直到片芯药物溶尽。pCLhAdtdMpsspCLhAdtdM时：，且当外内p常数Fig.1.Schematicdiagramofmono-compartmentosmoticpump(ModifiedfromF.Theeuwes,J.Pharm.Sci.,1987,64(2):1987-1991)第一部分渗透泵控释制剂的基础理论探索释药速率：Theeuwes型渗透泵双室渗透泵控释制剂1982年，Cortese和Theeuwes等设计的具有双层片芯结构的双室渗透泵，以一柔性聚合物膜隔成两个室，上室内含有药物，遇水后形成混悬液或溶液，下室含有盐类或膨胀剂，包以半透膜后用激光在含有药物一室的片面打一小孔。水渗入下室后物料溶解膨胀产生压力，推动隔膜将上室中的药液顶出小孔。此技术适合于难溶于水或有配伍禁忌的药物，但至今未有产品问世。Fig.2.Schematicdiagramofambi-compartmentosmoticpump(FromR.Cortese,etal.U.S.patentno.4,327,725)第一部分渗透泵控释制剂的基础理论探索具有弹性隔膜的双层渗透泵典型的渗透泵控释制剂制备过程包括以下几个步骤：激光打孔控释衣膜制备片芯渗透泵控释制剂防潮衣膜第一部分渗透泵控释制剂的基础理论探索6.渗透泵控释制剂的制备过程激光打孔机的工作原理图解如下：渗透泵制剂激光强度监控系统自动进料系统激光控制系统制剂表面质量监控系统激光器修复系统颜色识别系统自动分拣系统远程计算机控制系统嵌入式处理系统第一部分渗透泵控释制剂的基础理论探索7.激光打孔机的工作原理Fig.3.Topviewofthelaserhole-drillingsystemforosmoticdosageforms(FromUSpatentno.4,088,864)激光打孔图示第一部分渗透泵控释制剂的基础理论探索第二部分渗透泵控释制剂的产业化推进开发释药更合理，结构更简单，更适合于工业化生产的渗透泵制剂。释药机理：不断创新制剂结构：不断简化第二部分渗透泵控释制剂的产业化推进1.渗透泵制剂（产业化）的发展历程-1最早的依靠渗透压作为释药动力的给药装置是Rose-Nelson型渗透泵，其图解如下：Rose-Nelson型渗透泵Fig.4.Rose-Nelsonosmoticpump(FromS.RoseandJ.F.Nelson.Aust.J.Exp.Biol.Med.Sci.,1955,33:415)第二部分渗透泵控释制剂的产业化推进1.渗透泵制剂（产业化）的发展历程-2改进：将Rose-Nelosn型渗透泵中的水室去掉，改为吸收机体内的水分。Fig.5.Higuchi-Leeperosmoticpump(FromT.HiguchiandH.M.Leeper.U.S.Patent3,760,804、3,995,631)第二部分渗透泵控释制剂的产业化推进Higuchi-Leeper型渗透泵1.渗透泵制剂（产业化）的发展历程-3改进：将具有适宜渗透活性的物质压制成片芯，并采用喷雾包衣的方法在片芯外包裹一层半透性衣膜，在半透性衣膜上打有一个释药孔。Fig.6.Theeuwesosmoticpump(FromfromF.Theeuwes,J.Pharm.Sci.,1987,64(2):1987-1991)第二部分渗透泵控释制剂的产业化推进Theeuwes型渗透泵1.渗透泵制剂（产业化）的发展历程-4渗透泵控释制剂药物具有较好的溶解度，能够溶解于水而产生渗透压，从而将药物释放出来。•初级渗透泵•微孔型渗透泵水溶性药物药物难溶于水，必须依靠其他的动力才能从渗透泵制剂中释放出来。•单层高分子渗透泵•双层渗透泵（推拉式渗透泵）•三层渗透泵（三明治式渗透）难溶性药物第二部分渗透泵控释制剂的产业化推进2.按药物的溶解性分类单层渗透泵控释制剂不对称膜渗透泵控释制剂结肠靶向渗透泵控释制剂液态渗透泵控释制剂三层渗透泵控释制剂双层渗透泵控释制剂单室渗透泵控释制剂单孔型双孔型混合孔型单孔型双孔型单孔型单孔型双孔型微孔型第二部分渗透泵控释制剂的产业化推进3.按渗透泵控释制剂的结构分类Fig.7.Schematicdiagramofanelementaryosmoticpump单层单孔型渗透泵控释制剂-1适合于水溶性药物。改进：在单层渗透泵的片芯中添加高膨胀性的辅料（通常为各种高分子），制备单层高分子型渗透泵，利用高分子的膨胀将药物释放出来。适合于难溶性药物。第二部分渗透泵控释制剂的产业化推进Coating改进：依靠特殊的冲头压制具有凹孔的片芯，从而使释药孔在包衣过程中自然形成。Fig.8.Invitropore-preparingosmoticpump(FromC.M.Chen,etal.U.S.Patent5,654,005)第二部分渗透泵控释制剂的产业化推进单层单孔型渗透泵控释制剂-2原位制孔型和机械打孔型盐酸普萘洛尔单层渗透泵的释放曲线比较（f2=73.6）Fig.9.Effectofdifferentpore-preparingmethodsinvitroondrugreleaseofosmoticpump(FromW.Li.PhDthesis,ShenyangPharmaceuticalUniversity,2019)第二部分渗透泵控释制剂的产业化推进单层单孔型渗透泵控释制剂-3Fig.10.Animationofanelementaryosmoticpump片心=药物+渗透活性物质释药孔水水水水水水水水水半透性衣膜第二部分渗透泵控释制剂的产业化推进单层单孔型渗透泵控释制剂-4药物溶液Fig.11.Schematicdiagramofthemonolithicosmotictabletdrilledwithtwoorifices(FromL.Liu,etal.JControl.Release,2000,67:309-322)改进：采用双面打孔技术，扩大了初级渗透泵的应用范围。第二部分渗透泵控释制剂的产业化推进单层双孔型渗透泵控释制剂-1释药机理hPPRCdtdM2148Fig.12.Thedrugreleasemechanismofmonolithicosmotictabletdrilledwithtwoorifices(FromE.-X.Lu,etal.JControl.Release,2019,92,375-382)第二部分渗透泵控释制剂的产业化推进单层双孔型渗透泵控释制剂-2Fig.13.Schematicdiagramofcontrolledporosityosmoticpump(FromR.K.Verma,etal.JControl.Release,2019,79:7-27)改进：以载体形成的衣膜释药孔道代替激光制备的释药孔。第二部分渗透泵控释制剂的产业化推进单层微孔型渗透泵控释制剂-1Fig.14.Tabletkeptindissolutionmedium:(a)0h,(b)1h,(c)3h,(d)12h(FromSapnaN.Makhija,etal.J.Control.Release2019,89:5–18)第二部分渗透泵控释制剂的产业化推进单层微孔型渗透泵控释制剂-2Fig.15.Schematicdiagramofapush–pullosmoticpump改进：去掉了双室渗透泵控释制剂中含药层和助推层之间的弹性膜，简化了生产工艺。第二部分渗透泵控释制剂的产业化推进双层单孔型渗透泵控释制剂-1Fig.16.Flashdiagramofapush–pullosmoticpump第二部分渗透泵控释制剂的产业化推进双层单孔型渗透泵控释制剂-2Pushlayercomeoutfromtheorifice改进：在传统的双层渗透泵制剂的两侧同时打孔，避免了激光识别。适合于难溶性药物。Fig.17.Schematicdiagramofdoublelayerosmotictabletdrilledwithtwoorifices(FromW.Li,W.-S,Pan,etal.DrugDev.Ind.Pharm.,2019,accepted)第二部分渗透泵控释制剂的产业化推进Druglayercomeoutfromtheorifice双层双孔型渗透泵控