转录因子的调控

转录因子的调控卢铭辉201100060151.核受体与其配体的结合促使胞质内手提与抑制性蛋白解离，受体转移到细胞核并激活转录。2.核受体与配体的结合可使核受体从转录阻遏物转变为激活因子。3.激活因子的磷酸化使其与辅激活因子相互作用，激活转录。4.转录因子泛素化可将其标记进行蛋白质水解，或激活其转录活性。5.转录因子的SUMO化。6.转录因子的甲基化。7.转录激活因子的乙酰化。辅激活因子RogerKornberg及其同事体外转录实验出现压制（squelching）现象。结论：存在某个因子为两种激活因子所必需的。他们纯化出一种能解除激活因子压制作用酵母蛋白，称之为中介物（mediator），并进一步通过实验直接证明出它有辅激活因子（coactivator）作用。•另外用中介物与酵母激活因子GCN4所做的实验与此结果一致CBP在前面我们学过：cAMP参与到真核生物转录激活的信号转导途径。cAMP激活蛋白激酶A（proteinkinaseA,PKA）升高cAMP应答元件结合蛋白（CREB）磷酸化cAMP应答元件开始转录CBPCREB本身就定位在细胞核，甚至在未磷酸化的情况下就能很多的结合CRE.CREB结合蛋白（CREB-bindingprotein，CBP）CRE相连基因的激活模式体外转录中Sp1所需要的辅因子（cofactorrequiredforSp1activation，CRSP）9个假定的亚基水解，测序CRSP有些亚基是独有的，但多数与已知的辅激活因子相同或至少同源。不同辅激活因子可能是由其他各种辅激活因子的亚基重新混合组配而成。CBP的辅激活因子作用不只限于cAMP应答基因，CBP也适于核受体应答基因，协助将核受体和基本转录装置联系在一起。需要另一家族的辅助因子，类固醇受体辅激活因子（steroidreceptorcoactivatorSRCfamily）合作进行。SRC能介导核受体与CBP的相互作用，同时还能召集CARM1(辅激活因子相关精氨酸甲基转移酶)。核受体激活基因的激活模型CBP还能作为辅激活因子作用另一种转录因子。多种生长因子和细胞胁迫起始的级联事件导致磷酸化以及一种分裂素激活蛋白激酶（MAPK）的激活激活的MAPK进入细胞核并使激活因子发生磷酸化激活因子利用CBP介导靶基因的激活，刺激细胞分裂此外，CBP还具有很强的组蛋白乙酰转移酶活性，能将乙酰基附加在组蛋白上。组蛋白通常是基因活性的阻遏物，而组蛋白乙酰化可使其放松与DNA的结合，解除转录抑制作用。所以，激活因子与CBP在增强子上的结合，能使组蛋白乙酰转移酶靠近增强子，使组蛋白乙酰化，从而激活临近的基因。对辅激活因子的竞争（CBP/p300）CBP与p300都可以作为大量激活因子（CREB和核受体）的辅激活因子，这表明CREB和核受体途径在利用相同的辅激活因子时可能存在竞争作用。RonaldEvans发现CBP/p300的甲基化可以限制这种竞争作用。核受体吸引CBP/p300，CARM1(辅激活因子相关精氨酸甲基转移酶)使CBP/p300乙酰化组蛋白，又在精氨酸处被甲基化激活转录CARM1的甲基转移酶活性使CBP/p300上的精氨酸甲基化，破坏其召集CREB结构域抑制转录激活因子的泛素化有时，被激活的基因会因激活因子的降解而失活。导致这种降解现象的一个主要原因就是泛素化。LIM同源结构域（LIMhomeodomain，LIM-HD）家族的转录因子辅激活因子（CLIM）辅阻遏因子（RLIM）LIM-HD激活因子RLIM结合CLIM对CLIM的赖氨酸残基附加多拷贝的泛素（ubiquitin）小分子蛋白质形成泛素化蛋白，然后该蛋白将被送入蛋白酶体重被降解RLIM取代CLIM，阻遏转录的进行但，泛素化对激活因子也是有正效应的。来自酵母的MET基因（合成含硫胺基酸合成必需基因）的转录受到供体SAM（甲酰供体硫-腺苷甲硫氨酸）浓度的调控。CSAM低时，MET基因被激活因子Met4激活；CSAM高时，Met4被一个包含泛素化的过程失活。Met4被泛素化降解失活维持稳定状态不能激活MET，也不能与MET正确结合仍能结合并刺激另一类叫SAM的基因泛素化作用使激活因子失活是具有选择性的----泛素化影响Met4对某些基因的激活，却不影响对其他基因的激活作用。另外，研究显示：强转录因子更倾向于被泛素化调节，进而被蛋白酶体降解。可以快速关闭强激活因子对基因的高表达，为细胞对基因的表达调控提供了一定的灵活性激活因子的SUMO修饰SUMO修饰（sumoylation）是在目标蛋白的赖氨酸参加上附加1个或多个拷贝的101个氨基酸的多肽SUMO（smallubiquitin-relatedmodifier，泛素相关修饰因子）。该调控过程类似于泛素化，但SUMO修饰的激活因子不会被降解，而是被送入特定细胞核区室中，保持稳定但不能与其靶基因作用。PML（早幼粒细胞白血病）隐藏于PML致癌基因域（POD）的核体中（nuclearbody）释放的转录因子（包括PML）到达并激活靶基因，开始转录导致白血病激活因子的乙酰化碱性蛋白质组蛋白与DNA结合可以抑制转录，组蛋白的赖氨酸残基可被乙酰转移酶(HAT)乙酰化，从而减弱组蛋白的抑制活性。另外，HAT可是非组蛋白激活因子和阻遏物乙酰化，乙酰化蛋白会对转录产生正向或负向调控。信号转导途径蛋白激酶A途径，Ras-Raf途径，核受体途径Ras-Raf途径Thank!