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血液科侵袭性真菌感染的防治上海交通大学医学院附属瑞金医院血液科胡炯上海交通大学医学院附属瑞金医院血液科骨髓移植病区•血液科真菌感染流行病学•侵袭性真菌感染预防治疗•经验治疗和诊断驱动治疗上海交通大学医学院附属瑞金医院血液科骨髓移植病区提纲真菌感染流行病学上海交通大学医学院附属瑞金医院血液科骨髓移植病区-化疗/放疗-组织粘膜损伤-中心静脉置管-骨髓抑制：粒缺程度–粒缺持续时间-造血干细胞移植：GVHD预防和治疗：免疫抑制药物免疫重建上海交通大学医学院附属瑞金医院血液科骨髓移植病区血液科侵袭性真菌感染流行病学-诊断困难临床症状/影像学：非特异性病原体：定植/致病菌；培养/药敏试验创伤性检查（穿刺/活检）-治疗抗真菌药物治疗疗效、副作用、费用侵袭性真菌感染诊治难点上海交通大学医学院附属瑞金医院血液科骨髓移植病区上海交通大学医学院附属瑞金医院血液科骨髓移植病区侵袭性真菌感染未获诊断比例高Haematologica2006;91:986-989对327患者进行了尸检尸检诊断的侵袭性真菌感染死前IFD获得诊断25.2%患者死后I获诊断•Chamilos等对血液恶性肿瘤患者进行了尸检，25%患者接受异基因造血干细胞移植。其中1/3患者诊断为不同类型侵袭性真菌感染。约有1/4尸检为侵袭性真菌感，生前未获得IFD诊断上海交通大学医学院附属瑞金医院血液科骨髓移植病区侵袭性真菌感染临床预后不良ClinicalInfectiousDiseases2009;48:265–73PATHAllianceRegistry:曲霉菌59.2%；念珠菌24.8%上海交通大学医学院附属瑞金医院血液科骨髓移植病区Salmeron(2012)80.0%TRANSNET(2010)74.6%35.5%Neofytos(2009)45.0%Upton(2007)Cordonnier(2006)54.9%Cornet(2002)71.0%Lin(2001)86.7%020406080100死亡率%•来自不同研究异基因造血干细胞移植合并曲霉菌感染患者死亡率高至86.7%ClinicalInfectiousDiseases2010;50:1091–110ClinicalInfectiousDiseases2001;32:358–66JournalofHospitalInfection(2002)51:288-296ClinicalInfectiousDiseases2006;42:955–63ClinicalInfectiousDiseases2007;44:531–40ClinicalInfectiousDiseases2009;48:265–73Haematologica2012;97(9):1357-1363.侵袭性真菌感染临床预后不良侵袭性真菌感染治疗策略上海交通大学医学院附属瑞金医院血液科骨髓移植病区BritishJournalofHaematology,153,681–697侵袭性真菌感染的预防治疗上海交通大学医学院附属瑞金医院血液科骨髓移植病区•选择需要预防的患者进行预防治疗：-低危vs.高危•选择安全且有效的药物进行预防：-氟康唑-伊曲康唑-伏立康唑-泊沙康唑-米卡芬净抗真菌治疗的分层预防概念上海交通大学医学院附属瑞金医院血液科骨髓移植病区BritishJournalofHaematology,153,681–697•预防治疗获益最大：10–15%=强烈推荐预防•预防治疗获益：5~10%=推荐预防•预防治疗获益较少：5%=不推荐预防如何筛选预防治疗人群：高危上海交通大学医学院附属瑞金医院血液科骨髓移植病区上海交通大学医学院附属瑞金医院血液科骨髓移植病区影响侵袭性真菌感染发生的危险因素AnnNYAcadSci.2012;1272:23-30基础疾病•恶性血液病•allo-HSCT基础疾病相关因素其他环境因素先天免疫状态•气候•房屋装修•居住条件•吸烟或大麻•污染的食物或香料•宠物、盆栽植物及园艺•住院期间无HEPA过滤空气•糖尿病•铁过剩•创伤、烧伤•肾功能损伤•代谢性酸中毒•既往有呼吸系统疾病•中性粒细胞减少•癌症进展•GVHD•化疗•激素•T细胞抑制剂•Toll样受体多态性•C型凝集素受体多态性•甘露糖结合凝集素多态性•血纤维蛋白溶酶原多态性•其他多态性？上海交通大学医学院附属瑞金医院血液科骨髓移植病区急性白血病侵袭性真菌感染高危人群AML：细胞遗传学/基因突变谱不利；WBC≥50000/μL；继发性白血病；MDS或既往血液病6个月ALL：细胞遗传突变谱差；WBC≥30000/μL；免疫分型白血病状态达CR可能性低中性粒细胞减少ANC500/uL，持续≥7天；MDS相关的吞噬功能缺乏难治/复发、初发诱导慢性阻塞性肺病、吸烟、呼吸道病毒感染既往曲霉病±气道曲霉菌定植器官功能障碍预处理期间病原真菌暴露治疗后ANC100/uL，持续10天年龄65岁(AML)、35岁(ALL)宿主因素Blood.2014;124(26):3858-3869上海交通大学医学院附属瑞金医院血液科骨髓移植病区移植侵袭性真菌感染高危因素BoneMarrowTransplantation(2011)46,165-173上海交通大学医学院附属瑞金医院血液科骨髓移植病区ECIL：干细胞移植侵袭性真菌感染危险分级Europeanguidelinesforantifungalmanagementinleukemiaandhematopoieticstemcelltransplantrecipients:summaryoftheECIL5-2015UpdateECIL5对于Allo-HSCT患者危险因素分级的新定义（GITMO）BiolBloodMarrowTransplant20(2014)1080-1088+IFD风险危险等级定义的标准移植后早期（0-40天）高危•移植时急性白血病活动期（AII）•脐带血（CB）移植（AII）•任何移植类型后急性GVHDIII-IV级（AII）•HLA不相合亲源供体（MMRD）或非亲源供体（UR），并符合=1条附加危险因素：BIIIi）急性GVHDII级；ii）激素使用=2mg/kg/天，至少持续1周；iii）CMV感染；iv）反复CMV感染；v）粒缺延长（PMN500/uL,3周）；vi）铁过载•任何移植类型后难治性/激素依赖型急性GVHD（AIII）中危•不包含高危患者的其他患者（BIII）低危•在这个阶段没有患者被认为是IFD的低危患者移植后晚期（41-100天）•任何移植类型后急性GVHDIII-IV级（AII）•HLA不相合亲源供体（MMRD）或非亲源供体（UR），并符合=1条以下附加危险因素：BIIIi）急性GVHDII级；ii）激素=2mg/kg/天，至少持续1周；iii）CMV感染；iv）反复CMV感染；v）粒缺延长（PMN500/uL,1周）；vi）铁过载•任何移植类型后难治性/激素依赖型急性GVHD（AIII）•不包含高危患者的其他患者（BIII）•在这个阶段无患者被认为是IFD低危患者移植后极晚期（100天）•持续或晚发急性GVHDIII-IV级（AII）•任何移植类型后持续或晚发难治性/激素依赖型急性GVHD（AII）•HLA不相合亲源供体（MMRD）或非亲源供体（UR）移植后持续或晚发急性GVHDII级（BIII）•先前的急性GVHD转化为严重的慢性GVHD（AII）•在接受非激素免疫抑制药物状态下可控慢性GVHD或“新发”慢性GVHD（BIII）•未出现任何GVHD症状且未使用激素血液科侵袭性真菌感染高危因素血液科基于侵袭性真菌感染危险分层的真菌治疗理念日益受到重视；危险因素多：20-疾病因素（诊断、分期和治疗）-患者因素（年龄、合并症、遗传）-环境因素不同危险因素的权重差异：无法精确评估上海交通大学医学院附属瑞金医院血液科骨髓移植病区上海交通大学医学院附属瑞金医院血液科骨髓移植病区侵袭性真菌感染危险分层：定量评分PLoSOne2013Sep26;8(9):e755312013年意大利单中心研究：定量探索血液病患者发生IMD的风险预测模型：第1阶段（2005-2008年）：入选840名恶性血液病患者，基于既往文献，入选17个IMD流行病学和治疗相关危险因素。通过多元回归分析，得到与确诊或临床诊断IMD相关独立危险因素的加权风险评分，在第2阶段进行前瞻性验证。第一步：入选的17个指标及定义第二步：单因素分析—IMD危险因素（11个）第三步：多因素分析—IMD危险因素（4个）第四步：加权风险评分1.年龄40岁2.高危职业反复暴露于真菌孢子的职业√3.吸烟烟草或大麻4.既往有IMD病史√√45.糖尿病√6.高剂量激素治疗住院前30天内0.5mg/kg/日7.基础疾病AML、MDS或AA√8.疾病状态基础疾病未部分或完全缓解√√39.高风险化疗住院因AML/MDS、严重AA或allo-HSCT化疗√10.持续中性粒细胞缺乏住院前或化疗后中性粒细胞500/μL，10天√√411.淋巴细胞减少或功能受损CD4+计数50/μL，或allo-HSCT患者接受环孢菌素，他克莫司，或抗胸腺球蛋白治疗√√212.移植后严重急性GVHD√13.入院时严重慢性GVHD14.住院时严重口腔粘膜炎WHO标准3或4级√15.巨细胞病毒感染16.病房无HEPA过滤√17.入住近期装修病房侵袭性真菌感染的危险分层：IMD评分上海交通大学医学院附属瑞金医院血液科骨髓移植病区既往有IMD病史:加权评分-4疾病状态:加权评分-3持续粒缺:加权评分-4淋巴细胞减少或功能受损:加权评分-2百分比%加权评分建议判断值特异性敏感性•6分患者定义为侵袭性霉菌病低危患者，阴性预测值（NPVs）范围从0.96~0.99侵袭性真菌感染的危险分层：IMD评分上海交通大学医学院附属瑞金医院血液科骨髓移植病区中国人群侵袭性真菌感染的精确危险分层：CEASAR研究上海交通大学医学院附属瑞金医院血液科骨髓移植病区上海交通大学医学院附属瑞金医院血液科骨髓移植病区CAESAR研究：血液科化疗患者真菌感染•总计4219例血液恶性疾病化疗；4889疗程化疗•33.4%发生中性粒细胞缺乏（ANC500/ml)•确诊/临床诊断IFI发病率2.1%•主要真菌感染危险因素：ANC500/ml(OR=3.60)，AML或MDS(OR=1.97)，诱导化疗(OR=2.58)，IFI史(OR=3.08）•化疗总死亡率(1.5%)：确诊IFI11.7%，拟诊IFI8.2%TumorBiol.(2014)36:757–767上海交通大学医学院附属瑞金医院血液科骨髓移植病区CAESAR研究：真菌感染风险积分•方法：-病例随机分组：训练集（3500）和验证集数据（1389）-确诊和临床诊断IFI危险因素：单因素分析-多因素分析-危险积分确定：由多因素分析中P0.05危险因素co-efficiency计算-赋予每疗程训练集和验证集病例积分-ROC曲线分析，阴性预测价值/阳性预测价值，IFI发生率比较分析上海交通大学医学院附属瑞金医院血液科骨髓移植病区CAESAR未发表数据IFI风险积分系统危险因素系数评分性别：男性2粒缺(ANC500/mm3)4粒缺持续时间大于10天2诱导或再诱导化疗6中心静脉置管2低蛋白血症5IFI病史4上海交通大学医学院附属瑞金医院血液科骨髓移植病区CAESAR未发表数据风险积分系统：训练组(n=3500)上海交通大学医学院附属瑞金医院血液科骨髓移植病区CAESAR未发表数据•积分与侵袭性真菌发生率的关系风险积分系统：训练组(n=3500)上海交通大学医学院附属瑞金医院血液科骨髓移植病区CAESAR未发表数据风险积分系统：验证组(n=1389)上海交通大学医学院附属瑞金医院血液科骨髓移植病区CAESAR未发表数据风险积分系统：验证组(n=1389)•积分与侵袭性真菌发生率的关系上海交通大学医学院附属瑞金医院血液科骨髓移植病区CAESAR未发表