环状RNA与肿瘤的研究进展-闫宁宁

■背景资料环状RNA是一种新型RNA,具有闭合环状结构,广泛存在于真核转录组中.特有的环状结构赋予其对核酸酶不敏感的特性,结构较线性RNA稳定,且具有组织表达特异性,这些特点使其成为RNA领域研究的新热点,其在多种疾病中发挥重要作用.闫宁宁,张凤春,上海交通大学医学院附属苏州九龙医院肿瘤科江苏省苏州市215021闫宁宁,张凤春,上海交通大学医学院附属瑞金医院肿瘤科上海市200025徐迎春,上海交通大学医学院附属仁济医院肿瘤科上海市200127闫宁宁,肿瘤学博士,主要从事乳腺癌干细胞方面研究.国家自然科学基金资助项目,Nos.81172522,81301858苏州市科技局科研基金资助项目,No.SYS201404作者贡献分布:本文由闫宁宁完成;张凤春与徐迎春审校.通讯作者:张凤春,教授,主任医师,215021,江苏省苏州市万盛街118号,上海交通大学医学院附属苏州九龙医院肿瘤科[e-mail]电话:[phone]收稿日期:2015-10-03修回日期:2015-10-31接受日期:2015-11-09在线出版日期:2015-12-18CircularRNAsandtumorsNing-NingYan,Ying-ChunXu,Feng-ChunZhangNing-NingYan,Feng-ChunZhang,DepartmentofOncology,KowloonHospital,ShanghaiJiaotongUniversitySchoolofMedicine,Suzhou215021,JiangsuProvince,ChinaNing-NingYan,Feng-ChunZhang,DepartmentofOncology,RuijinHospital,ShanghaiJiaotongUniversitySchoolofMedicine,Shanghai200025,ChinaYing-ChunXu,DepartmentofOncology,RenjiHospital,ShanghaiJiaotongUniversitySchoolofMedicine,Shanghai200127,ChinaSupportedby:NationalNaturalScienceFoundationofChina,Nos.81172522and81301858;ResearchFundofSuzhouScienceandTechnologyBureau,No.SYS201404Correspondenceto:Feng-ChunZhang,Professor,ChiefPhysician,DepartmentofOncology,KowloonHospital,ShanghaiJiaotongUniversitySchoolofMedicine,118WanshengStreet,Suzhou215021,JiangsuProvince,[e-mail]:2015-10-03Revised:2015-10-31Accepted:2015-11-09Publishedonline:2015-12-18AbstractCircularRNAs(circRNAs)areanoveltypeofRNAthatdifferfromlinearRNAs;theyhavetheabilitytoregulategeneexpressionandarefoundtobediverseinvariouscelltypes.circRNAsmostlyoriginatefromexonsorintrons,aregeneratedbybacksplicingorlariatintrons,andareevolutionallyconserved,stableandtissuespecific.Thesepropertiesconferthemdifferentfunctions,suchasmicroRNAsponge,regulatingsplicingandexpression,andmodifyingtheexpressionofparentalgenes.Inthispaper,wewillreviewthediversitiesandpropertiesofcircRNAs,theirrolesincancer,andtheireffectsincancertargetedtherapy.©2015BaishidengPublishingGroupInc.Allrightsreserved.KeyWords:CircularRNAs;Backsplicing;MicroRNAsponge;CircularRNA-microRNAaxis;Anti-tumoreffectsYanNN,XuYC,ZhangFC.CircularRNAsandtumors.ShijieHuarenXiaohuaZazhi2015;23(35):5670-5676URL::摘要环状RNA(circularRNAs,circRNAs)是一种闫宁宁,徐迎春,张凤春在线投稿:帮助平台::10.11569/wcjd.v23.i35.5670世界华人消化杂志2015年12月18日;23(35):5670-5676ISSN1009-3079(print)ISSN2219-2859(online)©2015年版权归百世登出版集团有限公司所有.文献综述REVIEW®■同行评议者江建新,教授,主任医师,湖北省肿瘤医院肝胆胰腺外科2015-12-18|Volume23|Issue35|WCJD|闫宁宁,等.环状RNA与肿瘤的研究进展2015-12-18|Volume23|Issue35|WCJD|■研发前沿环状NRA研究尚处于探索阶段,尤其是其在肿瘤中作用,在不同的肿瘤细胞系其作用不同,而且机制尚不明确,需要大量的研究来解释其在肿瘤中的具体作用及其机制.不同于线性RNA的新型RNA,广泛存在于各种细胞中,且具有基因表达调控作用的非编码RNA(non-codingRNA,ncRNA).circRNA主要来源于内含子或外显子,通过反向拼接或套索内含子的方式产生,具有进化上保守、结构稳定以及组织表达特异性等特征,这些特征赋予circRNA不同的功能,例如,作为microRNA(miRNA)海绵,调节转录拼接,调控亲代基因转录等等.在此,本文将对circRNA的种类、特征,功能、circRNA在肿瘤中的作用及其对肿瘤靶向治疗的影响作一综述.©2015年版权归百世登出版集团有限公司所有.关键词:环状RNA;反向拼接;MicroRNA海绵;环状RNA-miRNA轴;抗肿瘤效应核心提示:环状RNA是一种新型RNA,其生物学特性赋予其独特的功能.本文阐述了其与肿瘤的关系,解释了其在肿瘤相关microRNA、信号传导通路以及肿瘤治疗的关系,为肿瘤的治疗提供了一个新的方向.闫宁宁,徐迎春,张凤春.环状RNA与肿瘤的研究进展.世界华人消化杂志2015;23(35):5670-5676URL::引言环状RNA(circularRNA,circRNA)是一类新近发现的内源性非编码RNA(non-codingRNA,ncRNA),是最近RNA领域的最新的研究热点.与含有5'帽状结构与3'腺苷酸尾的线性RNA不同,circRNA形成特殊的共价闭合环状结构,既没有5'-3'极性,亦无多聚腺苷酸尾[1].早在20世纪70年代,circRNA即在RNA病毒中被发现[2],但在过去30年间,仅有少部分circRNA被确认[3-9].而且由于表达水平低,他们一度被认为是异常RNA拼接的副产品,并未引起科学界的关注.然而随着生物信息技术及测序技术的迅速发展,circRNA这种古老且具有保守特征分子的面纱正在被逐渐揭开[10].Salzman等[11]发现了大量与人类基因表达密切相关的circRNA.Jeck等[12]也在人类成纤维细胞中成功检测出多达25000余种circRNA.此外,Memczak等[13]亦从测序数据中成功鉴定了1980余种circRNA.随着circRNA的不断发现,他们的功能被重新认识,研究[13]发现circRNA在人体中发挥着巨大的基因调节功能.除此之外,circRNA可能在肿瘤诊断与靶向治疗中亦发挥重要作用,本文将对circRNA的种类、产生、特点、功能以及与肿瘤的关系做一简要综述.1circRNA简介1.1circRNA种类circRNA表达水平低,最初被认为是剪接体介导的拼接错误产生的副产品[14]或逃逸内含子套索的中间产物[15,16].因此,科学家们并未广泛关注circRNA,且认为circRNA在生理过程中并不起主要作用.直到2010年,关于circRNA的研究仍然少之又少,circRNA也鲜有发现.然而,随着高通量测序技术的发展和计算分析技术的发展,从原核生物到真核生物以及人类,成千上万的circRNA被发现[11-13,17-19].某些circRNA的表达水平甚至高于其同基因的线性RNA转录水平[12].1.2circRNA的形成circRNA的形成方式可主要归结为两大类:(1)外显子环化(exoncircularization);(2)内含子环化(introncircularization).Jeck等[12]提出,外显子环化circRNA有两种不同的形成模型:(1)套索驱动环化(lariat-drivencircularization);套索驱动环化与外显子跳读(exon-skipping)有关,供体外显子的3'剪接体与受体外显子的5'剪接体共价结合,即套索驱动环化是通过外显子剪接供体与受体共价结合,然后剪除内含子形成circRNA;(2)内含子配对驱动环化(intron-pairing-drivencircularization).通过两个内含子碱基配对环化,接着切除内含子,然后形成circRNA.Jeck等[12]发现这两种环化模型有一个共同特点,即均包含互补性的ALU重复序列的长侧翼内含子.Zhang等[17]利用特异性核酶富集circRNA,采用全新计算方法,首次证明内含子RNA互补序列介导的外显子环化,外显子环化须借助于两侧的互补内含子序列,为内含子配对环化模型提供了有力支撑;而且还发现不同区域的内含子竞争性互补配对,可以产生线性RNA或circRNA.此外,人类基因组内含子区域存在着大量互补序列,这些互补序列的配对也可以产生多个circRNA,这种现象称为可变环化.Zhang等[17]提出的内含子自身环化产生ciRNA(circularintronRNA)模型,也提示circRNA可来源于内含子.另外,有研究[20]发现,RNA结合蛋白(RNAbinding2015-12-18|Volume23|Issue35|WCJD|■相关报道Li等表明环状RNAITCH可通过Wnt/βcatenin通路抑制食管鳞状细胞癌,该团队通过分析684例肿瘤组织及相关正常组织中环状ITCH与食管鳞癌的关系,进一步研究其发挥作用的机制,得出环状ITCH可通过Wnt/β