磷酸肌酸钠生产过程质量监督规程

北京利祥制药有限公司LX03－0103第1页共9页1主题内容与适用范围：本规程规定了磷酸肌酸钠无菌原料生产质量监督的监控点、检查方法以及控制标准。本规程适用于磷酸肌酸原料无菌生产过程中的质量监控。2引用标准：《药品生产质量管理规范(1998年修订)》《磷酸肌酸钠生产工艺规程》3术语可见异物：指金属屑、玻璃屑、长度或粒径超过2mm的纤毛和块状物等明显外来物。其他可见异物：指长度2mm以下的短纤毛以及点、块等。4职责车间岗位主管对生产过程进行检查，并将检查结果记录在批生产记录中。车间工艺质量员按照本规程对生产过程进行监督抽查，并将抽查结果记录在“8”中的记录表格中。QA人员负责环境检测，填写检测记录，出具检测报告。5操作标准5.1原辅料检查5.1.1检查时间：原辅料称量前1次/批5.1.2操作人：称量岗位负责人检查5.1.3操作要求：由岗位负责人核对批生产指令原辅料量是否与实际物料一致，检查各种原辅料的检验报告是否齐全，检查原辅料外观是否有异常。磷酸肌酸钠生产过程质量监督规程第三版起草人年月日审核人年月日批准人年月日共9页执行日期年月日北京利祥制药有限公司LX03－0103第2页共9页5.2称量检查5.2.1检查时间：称量前1次/批5.2.2操作人：称量岗位负责人5.2.3操作方法及标准：由称量负责人校正衡器，核对品种、规格、数量、批号是否与生产指令一致，称量物料时必须严格按照二人复核操作，称量现场物料必须做到定置存放，并有明显标识。5.3溶解工序检查5.3.1检查时间：原料溶解工序全过程5.3.2操作人：岗位人员自查，车间工艺质量员抽查5.3.3要求：确保粗品完全溶解（溶液中没有肉眼可见颗粒或粉末），注射用水温度保持在0～1℃，PH值11.0～11.8，并且调节平衡时间应在30分钟左右。保证加入活性炭后搅拌时间在10分钟左右，并且分散均匀。5.4过滤岗位5.4.1检查时间：过滤全过程1次/批5.4.2操作人：岗位人员自查，车间工艺质量员抽查5.4.3要求a确保过滤药液前管道已灭菌，滤芯已消毒，过滤前后0.45μm滤芯和0.22μm需通过起泡点测试，证明滤芯完好性。b过滤药液前按操作规程用注射用水对管道进行冲洗。c确保所用容器具已灭菌，无异物。d检查过滤后物料可见异物用无毛点25ml具塞无色比色管取过滤后料液约10ml，在灯检台下观察，可见异物和其他可见异物均不得有。检查结果不合格，再次取样复试，若仍不合格，则本批料液应返工。5.5结晶和养晶5.5.1检查时间：结晶过程中1次/批5.5.2检查人：岗位人员自查，车间工艺质量员抽查5.5.3要求：a确保养晶时间不低于1小时，结晶时间不低于4小时。b结晶过程中，人员任何部位均不得接触药液。接触任何存放或将要存放药液的容器北京利祥制药有限公司LX03－0103第3页共9页具前，都应该对手部进行消毒。c对于结晶时结晶操作间的环境，应该确保每20分钟进行一次消毒。5.6抽滤5.6.1检查时间：抽滤过程中1次/批5.6.2检查人：岗位人员自查，车间工艺质量员抽查5.6.3要求a抽滤过程应在百级层流下进行。b抽滤前应检查真空泵是否完好，真空度是否正常，应无泄漏现象。c所有使用的容器具、滤布都已经过灭菌，无毛点、污渍、破损现象。d应控制用冷无水乙醇的量，使搅拌均匀，无大疙瘩，淋洗透彻，淋洗用冷无水乙醇温度应为0～-5℃。e抽滤后药粉外观应松散均匀。f由车间工艺质量员将抽滤后药粉均匀取样送检。5.7晾粉5.7.1检查时间：晾粉全过程5.7.2检查人：岗位人员自查，车间工艺质量员抽查5.7.3要求5.7.3.1晾粉期间，室内应开启紫外灯，确保百级层流保持正常开启状态，盛有原料的托盘应完全处在百级层流的保护下。室内温度控制在35℃以下，晾粉时间8小时以上。除翻料外，无异常情况，人员不得随意进出晾粉间。5.8干燥5.8.1检查时间：晾粉全过程5.8.2检查人：岗位人员自查，车间工艺质量员抽查5.8.3要求5.8.3.1真空干燥期间干燥箱放入干燥剂，过程中每小时检查一次干燥温度、真空度，温度：30～35℃，真空度：-0.07～-0.09Mpa。5.8.3.2由车间工艺质量员用干燥灭菌后的具塞瓶，取干燥后半成品约1g，送QC化验水分。要求水分在≤23.5%才可以进行下一道工序，水份检查结果不合格，应继续干燥。另取干燥后半成品1g/份，共5份，按可见异物检查方法检查可见异物，若可见异物检查结果不合格，则本批原料应返工。北京利祥制药有限公司LX03－0103第4页共9页5.9过筛粉碎5.9.1检查时间：粉碎操作全过程5.9.2检查人：岗位人员自查车间工艺质量员监督5.9.3要求5.9.3.1过筛、粉碎所用所有容器具、设备都必须经过清洁、灭菌。5.9.3.2人员必须每隔10分钟对手部进行一次消毒，身体任何部位都不得接触药粉，药粉必须处在百级层流保护下，并且人体不得在药粉上方活动，药粉暴露时间不得超过10分钟。5.10混粉5.10.1检查时间：混粉操作全过程5.10.2检查人：岗位人员自查车间工艺质量员监督5.10.3要求三维混合器应当干燥无菌,出粉操作应当有百级层流保护,盛装药粉的容器具应当干燥无菌，混粉时间在30分钟以上。混合后的药粉由车间工艺质量员均匀取样送检。5.11轧盖5.11.1检查时间：轧盖全过程1次/桶5.11.2检查人：岗位人员自查车间工艺质量员监督5.11.3要求轧盖机应该已经清洁、灭菌，轧盖时如未成功，撬盖时不得将内盖撬起。轧盖后应检查松紧度，不得松动。5.12称重5.12.1检查时间：称重过程中1次/桶5.12.2检查人：称重负责人5.12.3要求：检查衡器是否校验，称重过程应该坚持二人复核，记录结果。5.13铝桶检查5.13.1洗桶用水检查5.13.1.1检查时间：洗桶前1次/批5.13.1.2检查人：洗桶岗位人员自查车间工艺质量员抽查5.13.1.3检查方法北京利祥制药有限公司LX03－0103第5页共9页用250ml无毛点具塞三角瓶，接取200ml洗桶用纯化水（注射用水），至灯检台下观察，可见异物不得有，其他可见异物：纯化水≤2个/200ml，注射用水≤1个/200ml。洗铝桶前岗位人员应对洗桶用纯化水和注射用水可见异物进行检查，合格后方可洗桶。5.13.2检查洗后铝桶的外观5.13.2.1检查时间：铝桶洗涤后1次/只5.13.2.2检查人：洗桶岗位人员自查车间工艺质量员抽查。5.13.2.3标准及要求无明显凹凸，桶口要圆不能瘪，桶口部及内表面不得有毛刺，内外表面无水珠、异物、油污。洗桶岗位人员在洗桶的整个过程中对洗后桶进行检查，每桶若不符合规定则为不合格，应重新洗涤。若因水珠、油污不合格则应用清洁剂加以洗涤，直至检查合格。5.13.3洗后桶可见异物检查：5.13.3.1检查人：岗位人员自查车间工艺质量员抽查5.13.3.2检查时间：铝桶洗后5.13.3.3检查标准及方法：将1个取样瓶用注射用水冲洗3-4遍。从洗好的铝桶中任取一个，注入约1000ml的注射用水，上下振动2-3次，旋转晃动2-3次，注入取样瓶，灯检台下检查。结果判断及处理可见异物和其他可见异物均不得有。若检查结果不合格，再次取桶依法检查，如果仍不合格，则该批铝桶应重新洗涤，直至检查结果合格才能灭菌。注：被检查的铝桶应重新洗涤。5.14清场检查5.14.1生产前清场检查5.14.1.1检查时间：生产前5.14.1.2操作人：岗位人员自查，车间工艺质量员进行确认。5.14.1.3标准：生产现场没有上批生产遗留物，批生产指令填写正确完整，有批准人签字确认，生产现场所有物料的批号与批生产指令相一致，生产现场物料摆放整齐且有明显标识。操作台无杂物，容器具清洁已灭菌，设备清洁无污渍。生产现场操作人员及辅助人员按岗位规定着装和佩戴劳保用品。生产现场不得有与本批生产无关的杂物和个人物品。北京利祥制药有限公司LX03－0103第6页共9页5.14.2生产后清场检查5.14.2.1检查时间：生产后5.14.2.2操作人：岗位人员自查，车间工艺质量员对清场结果确认后发放清场合格证。5.14.2.3标准：生产现场天花板、顶灯、墙壁、门窗、地面无灰尘无污渍无水迹，生产所用工具都按照工艺规程规定清洁（和灭菌），设备清洁见本色，所有生产剩余物料都已清离现场或者定置存放且有明显标识。标签等特殊生产剩余物料要有专人负责保管或销毁，并有详细记录和专人监督复核。生产垃圾必须在当天处理，不得存留于现场。6磷酸肌酸钠原料药生产质量控制点汇总项目名称控制内容频次原辅料核对批生产指令原辅料量是否与实际物料一致，检查各种原辅料的检验报告是否齐全，检查原辅料外观是否有异常。1次/批称量校正衡器，核对品种、规格、数量、批号是否与生产指令一致，称量物料时必须严格按照二人复核操作，称量现场物料必须做到定置存放，并有明显标识。1次/批溶解工序确保物料全部投料，确保粗品完全溶解，pH11.0～11.5，注射用水温度保持在0℃。1次/批过滤岗位十万级过滤压力0.3Mpa，无泄漏现象，用压缩空气顶无水乙醇时不能太猛烈，次数要少。1次/批万级区确保过滤药液前管道已灭菌，滤芯已消毒，过滤前后0.45μm滤芯和0.22μm已通过起泡点测试，证明滤芯完好性。过滤药液前按操作规程用注射用水对管道进行冲洗。确保所用容器具已灭菌，无异物。过滤后药液可见异物和其他可见异物均不得有。结晶a.确保养晶时间和结晶时间符合工艺规程规定。b.控制无水乙醇加入时的搅拌速度符合工艺规程规定。c.结晶过程中，人员任何部位均不得接触药液。接触任何存放或将要存放药液的容器具前，都应该对手部进行消毒。d.对于结晶时结晶操作间的环境，应该确保每20分钟进行一次消毒。1次/批北京利祥制药有限公司LX03－0103第7页共9页抽滤a.抽滤过程应在百级层流下进行。b.抽滤前应检查真空泵是否完好，真空度是否正常，应无泄漏现象。c.所有使用的容器具、滤布都已经过灭菌，无毛点、污渍、破损现象。d.应控制用冷无水乙醇的量，使搅拌均匀，无大疙瘩，淋洗透彻。e.抽滤后药粉外观应松散均匀。1次/批晾粉a.室内应开启紫外灯，确保百级层流保持正常开启状态，盛有原料的托盘应完全处在百级层流的保护下。b.室内温度控制在35℃以下，晾粉时间8小时以上。c.除翻料外，无异常情况，人员不得随意进出晾粉间。晾粉全过程干燥a.真空干燥期间放入干燥剂，过程中每小时检查一次干燥温度、真空度，温度：20～35℃，真空度：-0.07～-0.09Mpa。干燥全过程粉碎a.粉碎所用所有容器具、设备都必须经过清洁、灭菌。b.人员必须每隔十分钟对手部进行一次消毒，身体任何部位都不得接触药粉，药粉必须处在百级层流保护下，并且人体不得在药粉上方活动，药粉暴露时间不得超过10分钟。粉碎全过程混粉a.人员应每个十分钟对手部进行一次消毒。b.过筛后的药粉应及时装入桶中，粉碎药粉后在桶中混合。c.未压盖前，桶应该处在百级层流保护之下。混粉操作全过程轧盖轧盖机应该已经清洁、灭菌，轧盖时如未成功，不得将内盖翘起。轧盖后应检查松紧度，不得松动。1次/桶称重检查衡器是否校验，称重过程应该坚持二人复核，记录结果。1次/桶铝桶检查洗桶用水检查可见异物不得有，其他可见异物：纯化水≤2个/200ml，注射用水≤1个/200ml。洗桶前1次/批洗后铝桶的外观无明显凹凸，桶口要圆不能瘪，桶口部及内表面不得有毛刺，内外表面无水珠、异物、油污。1次/只洗后桶可见异物可见异物和其他可见异物均不得有1次/批7文件发放范围生产部、品质保证部、备份各1份，共印3份。北京利祥制药有限公司LX03－0103第8页共9页8、记录北京利祥制药有限公司LX03－0103第9页共9页磷酸肌酸钠产品质量监控记录LX03-0103-01生产批号：生产日期：工序要求频次检查结果监控时间备料1.所有物料是否有检验合格证。1次/批是□否□2.衡器是否校正。1次/批是□否□3.物料名称、编号、数量是否与生产指令一致，二人核对。1次/批是□否□称量1.核对处方与配料比例是否一致，是否二人复核。1次/批是□否□2.是否按生产指令