复发难治性急性髓系白血病中国诊疗指南(2017年版)

中华血液学杂志2017年3月第38卷第3期ChinJHematol，March2017，Vol.38，No.3·183·∙标准与讨论∙复发难治性急性髓系白血病中国诊疗指南（2017年版）中华医学会血液学分会白血病淋巴瘤学组DOI：10.3760/cma.j.issn.0253-2727.2017.03.002基金项目：国家高技术研究发展计划（863计划）（2012AA02A505）；浙江省重点创新团队（2011R50015）通信作者：金洁，浙江大学附属第一医院血液科，Email：[e-mail]；马军，哈尔滨血液病肿瘤研究所，Email：[e-mail]osisandtreatmentofacutemyelogenousleukemia（relapse/refractory）inChina（2017）Leukemia&LymphomaGroup,ChineseSocietyofHematology,ChineseMedicalAssociationCorrespondingauthor:JinJie,DepartmentofHematology,TheFirstAffiliatedHospital,ZhejiangUniversity,Hangzhou310000,China,Email:[e-mail];MaJun,HarbinInstituteofHematologyandOncology,Harbin150010,China,Email:[e-mail]一、复发、难治性急性髓系白血病（AML）诊断标准1.复发性AML诊断标准：完全缓解（CR）后外周血再次出现白血病细胞或骨髓中原始细胞＞0.050（除外巩固化疗后骨髓再生等其他原因）或髓外出现白血病细胞浸润。2.难治性AML诊断标准：经过标准方案治疗2个疗程无效的初治病例；CR后经过巩固强化治疗，12个月内复发者；12个月后复发但经过常规化疗无效者；2次或多次复发者；髓外白血病持续存在者。二、复发、难治性AML治疗策略总体而言，复发、难治性AML使用目前治疗方案的预后仍较差。难治性AML形成的主要原因是白血病细胞对化疗药物产生耐药。白血病细胞耐药分为原发耐药（化疗前即存在）和继发耐药（反复化疗诱导白血病细胞对化疗药物产生耐药）。难治性白血病的治疗原则包括：①使用无交叉耐药的新药组成联合化疗方案；②中、大剂量的阿糖胞苷（Ara-C）组成的联合方案；③造血干细胞移植（HSCT）；④使用耐药逆转剂；⑤新的靶向治疗药物、生物治疗等。对于复发的年轻AML患者（年龄≤60岁），欧洲白血病网（ELN）推出根据患者年龄、缓解至复发的时间、细胞遗传学以及是否接受过HSCT进行预后评估，可供临床参考（表1）。表1年轻复发急性髓系白血病（AML）预后评估组别低危（占9%）中危（占25%）高危（占66%）分数0~67~910~141年总生存率（%）7049165年总生存率（%）46184注：评估适用于15~60岁的复发的AML（除外M3）患者，分数计算依据如下：缓解至复发时间：＞18个月0分；7~18个月3分；≤6个月5分。初发时细胞遗传学：inv（16）或t（16;16）0分；t（8;21）3分；其他5分。是否进行过造血干细胞移植：否0分；是2分。复发时年龄：≤35岁0分；36~45岁1分；＞45岁2分。根据累加分数将复发患者分为低危、中危或高危，可作为临床参考三、复发、难治性AML治疗选择在化疗方案选择时，应综合考虑患者细胞遗传学、免疫表型改变、复发时间、患者个体因素（如年龄、体能状况、合并症、早期治疗方案）等因素，以及患者的治疗意愿。另外，建议完善分子表达谱的检测（包括FLT3突变）以帮助患者选择合适的临床试验。1.复发患者的治疗选择要按照年龄来分层：（1）年龄＜60岁：早期复发者（≤12个月）建议①临床试验（强烈推荐）；②挽救化疗，继之HLA配型相合同胞或无关供者或单倍体HSCT，具体参考中国HSCT专家共识。晚期复发者（＞12个月）建议①临床试验（强烈推荐）；②挽救化疗，继之相合同胞或无关供者、单倍体HSCT，具体参考中国HSCT专家共识；③重复初始有效的诱导化疗方案（如达到再次缓解，考虑进行异基因HSCT）。guide.medlive.cn·184·中华血液学杂志2017年3月第38卷第3期ChinJHematol，March2017，Vol.38，No.3（2）年龄≥60岁：早期复发者建议①临床试验（强烈推荐）；②最佳支持治疗；③挽救化疗，体能状况佳者继之相合同胞或无关供者HSCT，具体参考中国HSCT专家共识。晚期复发者建议①临床试验（强烈推荐）；②重复初始有效的诱导化疗方案；③挽救化疗，继之相合同胞或无关供者HSCT，具体参考中国HSCT专家共识；④最佳支持治疗（用于不能耐受或不愿意进一步强烈治疗的患者）。2.常见的复发难治化疗方案：分为强烈化疗方案和非强烈化疗方案，强烈化疗方案以包含嘌呤类似物（如氟达拉滨、克拉屈滨）的方案为主，这些方案在很多临床试验中的缓解率达30%~45%，中位生存期8~9个月。（1）一般情况好、耐受性好的患者可选择以下强烈化疗方案：①CLAG±M/I方案：克拉屈滨5mg/m2，第1~5天；Ara-C1~2g/m2，第1~5天，静脉滴注3h；G-CSF300μg/m2，第0~5天；加或不加米托蒽醌（Mitox）10mg/m2，第1~3天［或去甲氧柔红霉素（IDA）10~12mg/m2，第1~3天］。②大剂量Ara-C（如果既往未使用过）加或不加蒽环类药物：Ara-C1~3g/m2，每12h1次，第1、3、5、7天；柔红霉素（DNR）45mg/m2或IDA10mg/m2，第2、4、6天或Mitox或依托泊苷（Vp16）。或Ara-C3g/m2，每12h1次，第1~6天。③FLAG方案加或不加IDA。FLAG方案：氟达拉滨（Flu）30mg/m2，第1~5天；Ara-C1~2g/m2，Flu用后4h使用，第1~5天，静脉滴注3h；G-CSF300μg/m2，第0~5天。④MEA或EA方案：Mitox10mg/m2，第1~5天；Vp16100mg/m2，第1~5天；Ara-C100~150mg/m2，第1~7天。⑤CAG预激方案：G-CSF150μg/m2，每12h1次，第0~14天；阿克拉霉素（Acla）20mg/d，第1~4天；Ara-C20mg/m2，分2次皮下注射，第1~14天。⑥HAA（或HAD）方案：高三尖杉酯碱（HHT）2mg/m2，第1~7天（或HHT2mg/m2，每日2次，第1~3天）；Ara-C100~200mg/m2，第1~7天；Acla20mg/d，第1~7天（或DNR40mg/m2，第1~7天）。（2）对于耐受较差的患者，可选择以下非强烈化疗方案：①低剂量Ara-C：Ara-C10mg/m2，皮下注射，每12h1次，第1~14天。②去甲基化药物（地西他滨、阿扎胞苷）：地西他滨20mg/m2，第1~5天，28d为1个周期，直至患者出现疾病恶化或严重不良反应。阿扎胞苷75mg/m2，第1~7天，28d为1个周期，直至患者出现疾病恶化或严重不良反应。③对于伴FLT3突变的患者可采用去甲基化药物（阿扎胞苷或地西他滨）联合索拉菲尼治疗。（3）HSCT：HSCT可作为复发、难治白血病患者CR2后的挽救治疗，具体参考中国HSCT专家共识。（4）Ⅲ期临床研究药物：目前已发表的应用于复发、难治性AML的Ⅲ期临床研究药物主要包括laromustine、clofarabine、elacytarabine、vosaroxin等，其治疗价值有待进一步的研究结果说明。（执笔：张仪）参加指南讨论的专家：中国医学科学院血液学研究所、血液病医院（王建祥、肖志坚、秘营昌）；上海交通大学附属瑞金医院（沈志祥、李军民、赵维莅）；浙江大学附属第一医院（金洁）；第二军医大学长海医院（王健民）；哈尔滨血液病肿瘤研究所（马军）；四川大学华西医院（刘霆）；中国医学科学院北京协和医院（周道斌）；北京大学人民医院、北京大学血液病研究所（黄晓军、江滨）；华中科技大学同济医学院附属协和医院（胡豫、邹萍）；山西医科大学第二医院（杨林花）；苏州大学附属第一医院（吴德沛、陈苏宁）；上海交通大学附属上海市第一医院（王椿）；广东省人民医院（杜欣）；中山大学附属第一医院（李娟）；华中科技大学同济医学院附属同济医院（周剑峰）；河北医科大学第二医院（罗建民）；河南省肿瘤医院（宋永平）；中南大学湘雅二医院（张广森）；解放军总医院（于力、刘代红）；北京大学第一医院（任汉云）；中国医科大学附属第一医院（李艳）；贵州医科大学附属医院（王季石）；兰州大学第二医院（张连生）；第四军医大学附属唐都医院（梁英民）；第四军医大学附属西京医院（陈协群）；福建医科大学附属协和医院（胡建达）；南昌大学第一附属医院（陈国安）；上海交通大学医学院附属仁济医院（陈芳源）；南京医科大学第一附属医院（李建勇）；安徽省立医院（孙自敏）；山东大学齐鲁医院（纪春岩）；山东省立医院（王欣）；南方医科大学南方医院（刘启发）；广西医科大学附属第一医院（赖永榕）（收稿日期：2017-01-12）（本文编辑：王叶青）guide.medlive.cn