肿瘤相关性肾脏病

肿瘤相关性肾脏病2014-05-24目录ONTENTSC1肿瘤与肾脏疾患2病—————因3发—病—机—制4肾—脏—病—理5治—————疗目录ONTENTSC1肿瘤与肾脏疾患2病—————因3发—病—机—制4肾—脏—病—理5治—————疗•1879年Sutton尸检时9例霍奇金病患者中5例有肾浸润•1922年Galloway首次描写肾外肿瘤与肾病综合征的关系肿瘤相关性肾病（tumor-associatednephropathy）是指由肿瘤导致的肾脏损害，临床表现以蛋白尿或肾病综合征为主，大多发生在肿瘤之后或与肿瘤同时发现，也可在肿瘤诊断之前出现。•肿瘤的根治或缓解肾脏损害消失或好转•肿瘤的复发和恶化肾脏病又再现或加剧说明肿瘤与肾脏损害有密切关系目录ONTENTSC1肿瘤与肾脏疾患2病—————因3发—病—机—制4肾—脏—病—理5治—————疗1、血液系统肿瘤：是伴发肾脏病的最常见肿瘤多发性骨髓瘤淋巴肉瘤白血病恶性组织细胞病何杰金氏病一组报道265例肺癌中，临床发现肾转移者占13.2%；Olsson在尸检中：1/5肺癌有肾转移，其中60%为双侧其它：乳腺胃肠道泌尿生殖器皮肤2、躯体和脏器肿瘤以肺癌多见目录ONTENTSC1肿瘤与肾脏疾患2病——————因3发—-病—-机—制4肾—-脏—-病—理5治——————疗1．肿瘤直接损害肾实质肾间质肾血管输尿管肾周围血液淋巴直接蔓延肿瘤细胞肿瘤直接侵犯肾脏可导致肾损害，以血液系统肿瘤较常见。肾小球内浸润者易与肾小球毛细血管内增生性病变混淆，细胞学或免疫组化染色有助于明确细胞性质。间质浸润有以下特点：1.浸润细胞分布局限；2.肿瘤细胞种类单一；3.细胞形态不规则；4.虽挤压肾小管，但肾小管本身无破坏；5.肾小球内未见阳性的淋巴细胞。原发或继发性慢性肾脏病的肾间质浸润常散在分布、灶性聚集，浸润细胞的成分也很混杂，浆细胞是常见的细胞成分，“小管炎”十分常见。肿瘤转移至肾门，肾门淋巴结或腹主动脉旁淋巴结，压迫肾动脉，导致肾缺血或继发性高血压。腹膜后淋巴结转移或淋巴结肿大可压迫输尿管引起尿路梗阻。盆腔肿瘤特别是宫颈、直肠或乙状结肠的肿瘤、前列腺增生和累及膀胱三角区的膀胱癌，可能压迫输尿管，导致梗阻性肾病。肿瘤转移时，癌细胞在微血管中形成癌栓，引起纤维蛋白、血小板和红细胞沉积，形成微血栓。红细胞通过纤维蛋白网时引起溶血性贫血。此外肿瘤分泌可促凝的粘液性物质，广泛沉积于微血管内，促进血栓形成。血管内皮细胞损伤可导致溶血性尿毒症综合征（HUS）或血栓形成血小板减少性紫癜（TTP），常见于胃癌（50%）、肺癌、乳腺癌、胰腺癌、前列腺癌。2．免疫介导a．肿瘤相关抗原刺激宿主产生抗肿瘤抗体•肿瘤抗原：80%恶性肿瘤体内存在循环免疫复合物•病毒抗原：包含病毒抗原的免疫复合物•胎儿抗原：在肿瘤内及肾小球内重新表达•自身抗原：肿瘤坏死产生细胞核、细胞质抗原产生相应的抗核抗体、抗DNA抗体、抗乙酰胆碱抗体。抗原抗体复合物在肾小球沉积而致病b.细胞免疫何杰金病并发微小病变型肾病：•T淋巴细胞数量和功能紊乱–表现为CD4+淋巴细胞数降低、CD8+淋巴细胞数上升导致两类T细胞亚群比例倒置。•T细胞发生改变：淋巴因子分泌增多或异常至血管通透性增加和蛋白尿•IL-6抗肿瘤作用同时参与肾小球肾炎的发生。3．肿瘤代谢异常损伤肾小管间质•肿瘤：可通过代谢紊乱间接造成肾脏损害。肿瘤代谢异常引起肾损害，常见有副球蛋白血症、高钙血症、高尿酸血症和低钾血症。直接转移导致体内激素失衡1）高钙血症•PTH增高：甲状旁腺癌、肺癌、胰腺癌•PTH不高：多发性骨髓瘤、白血病、何杰金等可能因1、肿瘤细胞溶骨性转移2、异位分泌维生素D样物质3、破骨细胞激活因子4、激素治疗高钙血症损伤肾脏高钙血症儿茶酚胺↑间质性肾炎和肾纤维化肾血管收缩肾血流量减少刺激抑制钠转运血管加压素肾浓缩功能减退远端肾小管排酸、产氨减少肾小管酸中毒肾钙质沉着肾血管2）高尿酸血症原因：肿瘤细胞加速生长、破坏，崩溃–急淋（5倍）、急粒（2倍）、霍杰金（2倍）–多发性骨髓瘤、肺癌–放化疗尿酸肾病导致RPRF3）低钾血症•肿瘤伴ACTH，肾素，醛固酮分泌增多，尿排钾增多•肠道肿瘤使钾由肠道丢失•肿瘤晚期，钾摄入不足持续性低血钾可致肾小管上皮细胞空泡变性和肾间质损害。低钾肾病损害肾脏7.肿瘤治疗对肾脏的损伤(药物对肾脏的损害)a.化疗药物对肾脏直接损害：顺铂甲氨喋呤环磷酰胺长春新碱阿霉素•顺铂—金属类络合物，对实体瘤，睾丸瘤，卵巢转移癌有显效。–对肾损害十分严重，小管损伤为主，蛋白尿，尿酶增高，镁离子丢失尿酸化功能下降，甚至急性小管坏死•环磷酰胺可诱发膀胱癌和肾盂癌•甲氨蝶呤主要由肾脏排泄，大剂量时肾毒性增加，可引起小球滤过率下降，近端肾小管坏死；•白介素—2（Il—2）、干扰素（IFN）和集落刺激因子（CSF）可引起免疫复合物性肾小球疾病，大量蛋白尿。8.肿瘤放疗并发肾损害后腹膜淋巴瘤盆腔肿瘤肾区照射放射性肾炎潜伏期：6月-12月逐渐出现高血压，肾损害、进行性肾功下降肿瘤导致肾损害的机制和临床表现发病机制肾脏病变临床表现肿瘤直接损害浸润性肾损伤缺血性肾病/血栓梗阻性肾病ARF、尿检异常高血压、ARF、CRF、HUSARF、CRF免疫介导肾小球肾炎膜性肾病、微小病变、膜增生性肾小球肾炎、IgA肾病血管炎肾病综合征、蛋白尿急进性肾炎综合征代谢异常低钾性肾病高钙性肾病淀粉样变性、管型肾病、单克隆免疫球蛋白陈疾病肾小管功能障碍ARF肾病综合征、ARF、CRF肿瘤导致肾损害的机制和临床表现总结肿瘤导致肾损害的机制和临床表现发病机制肾脏病变临床表现放射和药物性肾损害造影剂肾损害肿瘤溶解综合征ARFARF、肾小管功能障碍（Fanconi综合征、水电解质紊乱）其他血栓性微血管病DIC导致肾损害剧烈呕吐肝肾综合征ARF、尿检异常、HUSARFARF、电解质紊乱ARFARF.急性肾功能衰竭；CRF慢性肾功能衰竭；HUS.溶血尿毒症综合征；DIC.弥漫性血管内溶血目录ONTENTSC1肿瘤与肾脏疾患2病——————因3发—-病—-机—制4肾—-脏—-病—理5治——————疗肿瘤导致肾损害病理改变多样，与肿瘤性质有关，最常见的为膜性病变，但同一类型肿瘤也可导致多种病理改变，如肺癌可引起膜性病变，IgA肾病、新月体肾炎等。肿瘤相关性肾脏病变类型与肿瘤的关系肾脏病变类型常见肿瘤膜性肾病肺癌、胃肠道肿瘤、乳腺癌微小病变Hodgkin病、非霍奇金淋巴瘤、胰腺癌、前列腺癌、间皮瘤膜增生性肾小球肾炎白血病、慢性淋巴细胞白血病、淋巴瘤局灶节段性肾小球硬化白血病、淋巴瘤肿瘤相关性肾脏病变类型与肿瘤的关系肾脏病变类型常见肿瘤IgA肾病肺癌、肝癌、淋巴瘤新月体肾炎肺癌系统性淀粉样变性骨髓瘤（AL型）、Hodgkin病、巨球蛋白血症、胰癌（尤其肾胰癌）冷球蛋白血症性肾损害慢性淋巴细胞性白血病管型肾病多发性骨髓瘤单克隆免疫球蛋白沉积病多发性骨髓瘤免疫管状肾小球病淋巴瘤溶血尿毒症综合征胃癌骨髓瘤管型肾病，嗜曙红管型破裂为片状碎片，提示管型很脆弱。小管萎缩及扁平上皮，间质纤维化并点灶状淋巴细胞浸润。多发性骨髓瘤——管型肾病图示单克隆免疫球蛋白沉积病弥漫性结节性肾小球硬化多发性骨髓瘤——单克隆免疫球蛋白沉积病图示免疫荧光检查示肾小管基底膜免疫球蛋白κ轻链染色阳性（A），而λ轻链染色阴性（B）。电镜示明显增厚的基底膜将肾小管上皮细胞与基质分开，点状电子致密物浓集在基底膜基质侧。多发性骨髓瘤——系统性淀粉样变性肾淀粉样变刚果红染色双折射。刚果红染色肾小球经偏振滤光片观察呈绿色双折射。图示肾淀粉样变超微结构。淀粉样沉积呈长度不定的随机排列的直径10nM原纤维。例1收集某医院2007年6月至2009年6月28例原发性肺癌相关性肾损害患者的临床资料。肺癌病理类型：为腺癌10例（35.7％）；鳞癌3例（10.7％）；小细胞肺癌1例（3.6％），未定型14例（50.0％）；Ⅳ期24例（85.7％）；Ⅲ期4例（14.3％）。JClinRes,Apr.2012,Vol29,N04方法：记录患者的病理分型。TNM分期，肾损害情况，包括病史、尿常规、血生化、肾穿刺病理报告、诊断、治疗和预后。采用描述性方法加以分析。诊断标准：已确诊肺癌患者①出现尿检异常两次以上及/或尿素氮、肌酐升高；②肺癌相关性肾脏病诊断标准为上述标准。治疗：化疗23例、手术治疗5例，对原发灶或转移灶放疗8例。8例采取了降压、抗凝、改善微循环等治疗，未采用血液净化。JClinRes,Apr.2012,Vol29,N04肾损害情况：28例患者中表现为单纯性血尿4例（14.3％）、蛋白尿4例（14.3％）、肾炎综合征8例（28.6％）、肾病综合征2例（7.1％）和慢性肾衰10例（35.7％），另有高钙血症2例、低钾血症10例、高尿酸血症10例、低钠血症4例、高血压14例和低蛋白血症7例。肾损害出现在癌发现前6例，时间1～2年；与癌同时发现2例；癌发现后20例，时间17ｄ至３年。8例肾损害得到正确诊断，其余漏诊。1例行肾穿刺活检，病理报告为膜性肾病。JClinRes,Apr.2012,Vol29,N04治疗结果：随着肿瘤的发展，全部患者的尿蛋白及或红细胞较前均有不同程度增多，其中18例由CKD3期进入CKD4期，8例自动出院，20例死亡。例2男，47岁，既往体检因胸痛、发热2月，发现血肌酐增高1天入院查体有胸壁压痛实验室检查：•血细胞分析：HGB115h/L；•生化：SCr350.48mmol/L、Ca3.15mmol/L；•PTH：8.4pg/mL；•尿蛋白-，尿潜血-；•24h尿蛋白定量：11.07g；进一步检查•骨髓活检提示：骨髓瘤•免疫固相电泳：LAM型M蛋白血症诊断：•多发性骨髓瘤LAM型Ⅲ期治疗：•PAD+T方案化疗治疗结果：•生化：SCr148.48mmol/L、Ca1.91mmol/L；目录ONTENTSC1肿瘤与肾脏疾患2病——————因3发—-病—-机—制4肾—-脏—-病—理5治——————疗•寻找肾衰原因，治疗原发肿瘤治疗恶性肿瘤过程中，警惕肿瘤溶解综合征•避免诱因需注意预防感染、出血、失水或电解质紊乱等•治疗肾病肿瘤溶解综合征在恶性肿瘤治疗过程中，由于肿瘤细胞快速破坏，引起以高尿酸血症、髙钾血症、高磷酸血症、急性肾功能衰竭为特点的一组代谢紊乱综合征，称为肿瘤溶解综合征（tumorlysissyndrome），严重者可危及生命。肿瘤溶解综合征Cairo-Bishop诊断标准血清学指标标准尿酸≥467μmol/L，或较基础值增加25%钾≥6mmol/L，或较基础值增加25%磷酸盐儿童≥2.1mmol/L，成人≥1.45mmol/L，或较基础值增加25%钙≤1.75mmol/L，或较基础值增加25%发病机制：1.肿瘤细胞溶解：细胞内核酸大量释放，在黄嘌呤氧化酶作用下转化为次黄嘌呤、黄嘌呤，最终生成尿酸，产生高尿酸血症，尿酸结晶沉积于肾小管以及肿瘤细胞肾浸润，导致肾功能不全。2.细胞破坏：细胞内钾离子释放，同时肾功能不全、钾离子排泄障碍导致髙钾血症。3.细胞内磷酸盐释放：产生高磷酸血症，继发磷酸钙沉积，导致肾功能不全。4.低钙血症：磷与钙结合以磷酸盐形式沉积，导致低钙血症，神经肌肉兴奋性增高、感觉迟钝。临床表现1.高尿酸血症：•恶心、呕吐、嗜睡、血尿、肾功能不全2.高磷血症及低钙血症：•神经肌肉兴奋性增高，肌肉抽搐。皮肤瘙痒、眼和关节炎症、肾损害3.髙钾血症：•疲乏无力，肌肉酸痛、心率失常，甚至心脏骤停上述表现可在化疗后6h-5d内出现，多数患者在1-3d发生，以骤然39-40℃高热起病。预防和治疗：对于肿瘤溶解综合征高危患者，如治疗前乳酸脱氢酶、血尿酸水平较高，有脱水、血容量减少、少尿或酸性尿、肾功能不全者，可以先用小剂量化疗逐步降低肿瘤负荷，同时采取有效的预防措施以减少肿瘤溶解综合征的发生。如水化、碱化和利尿防治高尿酸血症。1.水化、碱化和利尿：补液：3L（m2·d）或200nl/（kg·d），利尿：•甘露醇0