合理用药预防药物不良反应发生

1新乡医学院二附院钱东丽1合理用药预防药物不良反应的发生2药品事故合格药品正常用法用量与用药目的无关或意外的不良反应药品质量事故错误用药药品不良反应假药、劣药超剂量中毒、用错药和不合理用药等药品事故≠药品不良反应53832006年11月，部分患者家属近30人到中山三院医院门诊大厅拉横幅静坐245不合理用药形式：有无明确指征、违反禁忌症与慎用症、剂量过大或不足、疗程过长或过短、剂型不适当等，其中以选药不当、用药品种过多、配伍错误最为突出。6病例1：患者，女，32岁，因尿频、尿急和尿痛，伴上腹饱胀不适到医院就诊。经检查，首诊医生诊断为急性泌尿系感染和慢性胃炎。给予静脉滴注头孢唑啉钠、口服阿托品片和胃炎胶囊。用药3天后，患者出现排尿不畅、小便带血等症状。联用不当毒副作用增强7病例2：患者，女，26岁，因发热（体温40℃）、头痛和咳嗽3天到某医院就诊。医生诊断为上呼吸道感染。给予复方氨基比林注射液肌肉注射，病毒灵片、维C银翘片和感冒通片口服。注射、服用药物约30分钟后，患者出现大汗淋漓、头晕眼花等症状。用药重复作用过强8药物不良反应之害——华西医大博士生之死2000年5月，正在四川大学华西医学中心临床医学院读博士的田某，患慢性乙型肝炎，根据医生的建议，先后两次购买了英国葛兰素史克公司生产的拉米夫定（贺普丁）4盒服用。不想，仅仅20多天后反而病情加重，2000年9月去逝。9国外说明书风险警示：服用该药可以使慢性乙型肝炎患者体内的病毒有很高几率变异成另一种毒力更强的肝炎病毒，最终危及生命。该药在美国、新西兰等国销售，使用和宣传中，都有风险提示。中国说明书却称该药是“首选药物”，“安全性得到肯定”，“副作用极少”。而且该说明书称：“停止使用本品，肝炎病情可能加重”。10药品不良反应基本概念WHO定义：药物不良反应指正常剂量的药物用于预防、诊断、治疗疾病或调节生理机能时出现的有害的和与用药目的无关的反应。11我国《药品不良反应报告和监测管理办法》规定药品不良反应（ADR）:是指合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关的或意外的有害反应。(副作用、毒性作用、后遗效应、过敏反应、继发反应、特异性遗传质)。该定义排除有意的或意外的过量用及用药不当引起的反应。12药品不良事件（ADE）药品不良事件是指药物治疗期间所发生的任何不利的事件，该事件并非一定与该药有因果关系。不良事件包含临床新出现的偶然事件及药物不良反应。药物不良反应≠药物不良反应事件13药物不良反应和药物不良反应事件的特征比较药物不良反应药物不良反应事件药品质量合格药品合格药品和/或不合格药品用法用量正常用法、正常剂量不强调与用法、剂量的关系反应性质有害且非期望的反应，不可避免不利的临床事件，部分可避免用药行为排除了意向性和意外性过量用药与用药不当不排除意向性和意外性过量用药与用药不当因果关系药物与不良反应有因果关系药物与不良事件未必有因果关系风险责任不属医疗纠纷，不承担赔偿责任误用、滥用、故意使用、使用不合格药品等的后果因医方导致，属医疗纠纷并承担相应责任14世界卫生组织调查指出，全球有1/7的人不是死于自然衰老或疾病，而是死于不合理用药，此外，在患者中约1/3的人死于不合理用药。美国住院病人严重及致死的药物不良反应发生率是住院病人总数的6.7%和0.32%，药物不良反应致死平均值仅次于心脏病、癌症和中风。15上世纪发生的典型药害事件氨基比林白细胞减少症死亡2082人。磺胺酏事件致肾肝损害，死亡107人。二硝基酚致骨髓抑制177人，白内障1000多人。死亡9人。氯磺羟喹亚急性脊髓视神经病，残疾人1万多人，死亡约500人。孕激素女婴外生殖器男性化畸形大约有600名。醋酸铊中毒：治疗头癣。1930～1960年近半数慢性中毒，死亡万余人。16非那西丁致严重肾损害：1953年以来，发现本品致肾损害2000余人，死亡500余人。“反应停”致“海豹肢”畸形：1959～1962年在欧洲、南美、澳大利亚、日本等国。西德大约有8000名，全世界超过1万多人,死亡5000多人。己烯雌酚：1966～1969年，美国99例少女阴道癌。心得宁：美国2257人因服用心得宁而出现毒性反应，致眼—皮肤—黏膜综合征。“拜斯亭”事件：2001年8月，由于“拜斯亭”引起横纹肌溶解综合征，拜耳公司在全球回收拜斯亭。1718我国每年住院病人５000多万,住院病人中发生不良反应的有500～1000万人，近20万因ADR死亡。目前，我国有残疾人5000万～8000万，其中1/3为听力残疾，其60%～80%与使用过氨基糖苷类抗生素尤其是链霉素、庆大霉素、卡那霉素有关。19我国的几起药害事件乙双吗啉、乙亚胺致白血病、癌症200多人(半数以上报道时已死亡)。酮康唑致严重肝损害30多人，死亡4人。四咪唑和左旋咪唑引发迟发性脑病300多例。“鱼腥草”事件过敏反应、呼吸困难。“齐二药”事件肾功能衰竭，死亡13人。“欣弗”事件过敏性休克死亡11人。20我国药物不良反应监测中心记录:中国药物不良反应三分之一是由抗菌药物引起。门诊感冒患者约有75％应用抗菌药物。外科手术应用抗菌药物则高达95％。住院患者抗菌药物药物使用率高达80%。联合使用两种以上抗菌药物的占58％21SFDA评价中心在北京、武汉、重庆、广州的26家医院调查结果显示:儿童水样腹泻的药物治疗，用药完全合理者只有5.4%。治疗肺部感染的主要药物抗生素使用合理的不到50％。22“5年细菌耐药监测”中华预防医学会医院感染控制分会、武汉同济医院监测资料提示，武汉地区的病人，2000年花在抗菌药物上的经费高达3亿元，占各类药品总金额的40.％，在医院使用的前20位药品中，抗菌药物类药物占75％，超过卫生部抗菌药物的使用率应低于50％的要求。23监测发现，最具代表性的耐药细菌中，耐药的葡萄球菌，5年前是17％，现在上升到34％；耐药的凝固酶阴性葡萄球菌5年前为25％，现在超过77％，数据表明细菌耐药的本领越来越强。24世界卫生组织曾制订《遏制抗微生物药物耐药性的全球战略》，提出了“完善获得合格抗菌药物的途径、改善抗菌药物的使用”等办法。２００４年８月，我国也颁布实施了《抗菌药物临床应用指导原则》，明确规定不能违规使用抗菌药物。25抗菌药物应用存在的问题抗菌药物的选择不当抗菌药物的配伍不当用药药方法和剂量不当长期或联合应用抗菌药不当261.抗菌药物类别和品种的选择（合理选用）2.抗菌药物给药方案的选择（合理使用）3.抗菌药物联合方案的选择（合理联用）抗菌药物的合理应用27被感染的机体病原体抗菌药抗菌治疗作用(药效学)耐药性282930抗菌药物的选择有两种①有细菌学诊断，并有药敏试验结果，按药敏试验结果选择，进行病原治疗（目标治疗，靶位治疗）。②无细菌学诊断（培养阴性，或未做、来不及做等），根据经验治疗选用抗菌药。31中国CAP新的指南（治疗部分）32一、青壮年、无基础疾病患者：肺炎链球菌、肺炎支原体、流感嗜血杆菌、肺炎衣原体等（1）青霉素类（青霉素、阿莫西林等）；（2）多西环素（强力霉素）；（3）大环内酯类；（4）第一代或第二代头孢菌素；（5）呼吸喹诺酮类（如左氧氟沙星、莫西沙星等）Ⅰ抗菌药物类别、品种的选择33二、老年人或有基础疾病患者：肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、需氧革兰阴性杆菌、金黄色葡萄球菌、卡他莫拉菌等（1）第二代头孢菌素（头孢呋辛、头孢丙烯、头孢克洛等）单用或联合大环内酯类；（2）β-内酰胺类、β-内酰胺酶抑制剂（如阿莫西林/克拉维酸、氨苄西林/舒巴坦）单用或联合大环内酯类；（3）呼吸喹诺酮类34三、需入院治疗但不必收住ICU的患者：肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、混合感染（包括厌氧菌）、需氧革兰阴性杆菌、金黄色葡萄球菌、肺炎支原体、肺炎衣原体、呼吸道病毒等：（1）静脉注射第二代头孢菌素单用或联合静脉注射大环内酯类；（2）静脉注射呼吸喹诺酮类；（3）静脉注射β-内酰胺类、β-内酰胺酶抑制剂（如阿莫西林/克拉维酸、氨苄西林/舒巴坦）单用或联合静脉注射大环内酯类；（4）头孢噻肟、头孢曲松单用或联合静脉注射大环内酯类35四、需入住ICU的重症患者A组：无铜绿假单胞菌感染危险因素肺炎链球菌、需氧革兰阴性杆菌、嗜肺军团菌、肺炎支原体、金黄色葡萄球菌等（1）头孢曲松或头孢噻肟联合静脉注射大环内酯类；（2）静脉注射呼吸喹诺酮类联合氨基糖苷类；（3）静脉注射β-内酰胺类或β-内酰胺酶抑制剂（如阿莫西林/克拉维酸、氨苄西林/舒巴坦）联合静脉注射大环内酯类；（4）厄他培南联合静脉注射大环内酯类36五、需入住ICU的重症患者B组：有铜绿假单胞菌感染危险因素肺炎链球菌、需氧革兰阴性杆菌、嗜肺军团菌、肺炎支原体、金黄色葡萄球菌等+铜绿假单胞菌（1）具有抗假单胞菌活性的β-内酰胺类抗生素（如头孢他啶、头孢吡肟、哌拉西林/他唑巴坦、头孢哌酮/舒巴坦、亚胺培南、美罗培南等）联合静脉注射大环内酯类，必要时还可同时联用氨基糖苷类；（2）具有抗假单胞菌活性的β-内酰胺类抗生素联合静脉注射喹诺酮类；（3）静脉注射环丙沙星或左氧氟沙星联合氨基糖苷类（二）社区获得性肺炎（CAP）的经验治疗原则38一、门诊病人的病原学检测中国指南指出：门诊治疗的轻、中度患者不必普遍进行病原学检查，只有当初始经验性治疗无效时才需进行病原学检查。39二、尽早、尽快开始最初经验治疗中国指南指出对于危及生命的重症肺炎，建议早期采用广谱强效的抗菌药物治疗，待病情稳定后可根据病原学进行针对性治疗，或降阶梯治疗。抗生素治疗要尽早开始，首剂抗生素治疗争取在诊断CAP后4h内使用，以提高疗效，降低病死率，缩短住院时间。40非典型病原菌典型病原菌CAP的病原体三、CAP治疗需要覆盖两类病原41中国成人CAP监测资料（南方）39.213.111.610.04.74.03.03.02.71.51.21.00.05.010.015.020.025.030.035.040.045.0M.PneumoniaeS.pneumoniaeC.PneumoniaeH.influenzaeK.pneumoniaeL.pneumophilaH.parainfluenzaeS.aureusP.aeruginosaM.catarrhalisEnterobactersppAcinetobacterspp总共入选601例病人，分离获得259株病原，下图为病原构成比何礼贤教授四中国病原学监测42中国成人CAP监测资料（北方）20.710.36.69.26.15.13.81.01.30.05.010.015.020.025.0M.PneumoniaeS.pneumoniaeC.PneumoniaeH.influenzaeK.pneumoniaeL.pneumophilaS.aureusP.aeruginosaM.catarrhalis总共入选665例病人，11.5%为混合感染，主要为非典型病原下图为各类病原的分离率LiuYouningetc。ChineseJournalofTuberculosisandLungDisease2006；29（1）3-843五、治疗CAP药物的选择1、抗典型病原体的药物有β－内酰胺类药物。2、抗非典型和典型病原体的药物有第二代大环内酯（阿奇霉素、克拉霉素）多西环素和呼吸道喹诺酮三类药物。441）药效学作用于蛋白质合成的抗菌药如大环内酯、四环素和抑制核酸合成的氟喹诺酮等有效，而作用于细菌细胞壁的药物一般无效。2）药动学在药效学的基础上，主要首选组织浓度高的药物，以便作用于细胞内的病原体。45六.非典型肺炎的经验治疗PD/PK相结合1）非典型肺炎病原体的特点（细胞内感染）①寄生于人体细胞（肺组织）的病原体军团菌、衣原体、立克次体，都具有细胞壁②支原体无细胞壁46治疗非典型细菌感染的药物作用机理分类PD化学分类代表性药物细胞内/外浓度比PK罗红霉素10第二代大环内酯类阿齐红霉素50多西环素抑制蛋白质合成第二代四环素类米诺环素1～10环丙沙星司氟沙星左氧氟沙星莫西沙星抑制核酸合成喹诺酮类加替沙星2～8（三）新建议中初始经验治疗药物的选择48非典型病原菌典型病原菌