肺癌化疗及靶向治疗PPT课件

1肺癌化疗及靶向治疗•1946年GilmanHN2治疗淋巴瘤•五十年代CTX、5Fu、MTX治疗绒癌•六、七十年代ADM、DDP细胞动力学和抗癌药药代动力学•八、九十年代NVB、PTX耐药机制研究•生物反应调节剂•免疫治疗•造血因子•单克隆抗体肿瘤化疗的发展肿瘤细胞增殖周期•肿瘤细胞增殖周期：增殖、非增殖两个细胞群•增殖细胞群：是指处于不断按指数分裂增殖的细胞，它们对肿瘤的生长、复发和转移起决定性作用。•细胞增殖周期：细胞从一次分裂结束起到第二次分裂完成为止。•所有细胞在增殖过程中都有相似的周期过程；细胞增殖周期分为四期•肿瘤细胞的增殖动力学SDNA合成期G2合成后期M分裂期无增殖力细胞G0静止期G1合成前期细胞动力学分类法•周期非特异性药（CCNSA）对整个增殖周期中的细胞均有杀灭作用的药物如烷化剂、抗肿瘤抗生素•周期特异性药（CCSA）对某一周期有杀灭作用的药物，如抗代谢药作用于S期，植物药主要作用于M期•有一部分细胞处于静止期（G0），对各类药均不敏感，是目前肿瘤化疗的难题细胞周期特异性药物(CCSA)细胞周期非特异性药物(CCNSA)抗代谢类和有丝分裂抑制剂烷化剂和抗癌抗生素作用于某一期，如S期或M期各期，主要是G1期及M期对增长迅速的肿瘤有效对增长缓慢的肿瘤也有一定疗效作用弱、慢作用快、强剂量反应曲线渐近线剂量反应曲线是直线持续给药维持有效血药浓度一定范围内与剂量呈正相关,大剂量间断给药优于小剂量连续给药细胞动力学分类法传统分类法烷化剂：HN2、CTX、IFO、CCNU、MeCCNU、BCNU抗代谢类药物：MTX、5-FU、Ara-C、双氟胞苷(Gemcitabine)、抗癌抗生素：ACTD、MMC、ADM、EPI、THP、BLM植物类药物：VLB、VCR、VDS、NVB、VP16、VM26、HCPT、CPT-11、紫杉醇（Paclitaxel）激素类：强的松、地塞米松、己烯雌酚、甲孕酮、甲地孕酮、丙酸睾丸酮、三苯氧胺、氨鲁米特、来曲唑杂类：DDP、CBP、OXA、PCB、L-ASP、DTIC植物类药物M•长春花生物碱类VCR长春新碱•VDS长春地辛•NVB长春瑞滨•鬼臼碱类VP-16依托泊苷•VM-26替尼泊苷•喜树碱类HCPT羟基喜树碱•CPT-11伊立替康•TPT拓扑替康•紫杉碱类PTX紫杉醇•TXT多西紫杉醇（多西他赛）抗代谢类药物S•MTX甲氨蝶呤•5-FU氟尿嘧啶•FT-207替加氟•S-1替吉奥（替加氟吉美嘧啶奥替拉西钾）•Xeloda卡培他滨•GEM吉西他滨•MTA培美曲塞抗恶性肿瘤药物按作用机制分类•干扰核酸生物合成的药物•抗嘌呤药：即嘌呤核苷酸合成抑制剂，如巯嘌呤、硫鸟嘌呤、喷司他丁等。•抗嘧啶药：主要靠抑制嘧啶的生物合成而起到抗瘤作用，如：氟尿嘧啶。•抗叶酸药：为二氢叶酸还原酶抑制剂，如甲氨蝶呤。•核苷酸还原酶抑制剂：如羟基脲。•DNA多聚酶抑制剂：如阿糖胞苷。•破坏DNA结构和功能的药物：烷化剂、丝裂霉素、顺铂、丙卡巴肼等可与DNA交叉联结；博莱霉素靠产生自由基破坏DNA结构。•嵌入DNA中干扰转录DNA的药物，如放线菌素类、柔红霉素、阿霉素等。•影响蛋白质合成的药物，如门冬酰胺酶、紫杉醇、秋水仙碱、长春花生物碱类等。•影响体内激素平衡的药物，如雌激素、孕激素和肾上腺皮质激素等。抗恶性肿瘤药物按作用机制分类抗嘌呤药：巯嘌呤、硫鸟嘌呤喷司他丁抗叶酸药：二氢叶酸还原酶抑制剂，甲氨蝶呤嵌入DNA中干扰转录DNA的药物，如放线菌素类、柔红霉素、阿霉素等影响体内激素平衡：雌激素、孕激素、雄激素和肾上腺皮质激素抗嘧啶药：氟尿嘧啶核苷酸还原酶抑制剂如羟基脲。DNA多聚酶抑制剂如阿糖胞苷.破坏DNA结构和功能的药物，烷化剂、丝裂霉素、顺铂、丙卡巴肼等可与DNA交叉联结博莱霉素靠产生自由基破坏DNA结构影响蛋白质合成的药物，如门冬酰胺酶、紫杉醇、秋水仙碱、长春花生物碱类等嘌呤合成嘧啶合成核苷酸脱氧核苷酸DNA蛋白质酶等微管RNA13肺癌病理类型非小细胞肺癌小细胞肺癌腺癌化疗，靶向治疗大细胞癌化疗，靶向治疗鳞状细胞癌化疗占肺部肿瘤15%，与吸烟密切相关侵袭性强化疗EP方案14患者的体能状态评分PS评分ECOG-WHO(ZPS5)分级体力状况0正常活动1症轻状，生活自在，能从事轻体力活动2能耐受肿瘤的症状，生活自理，但白天卧床时间不超过50%3肿瘤症状严重，白天卧床时间超过50%，但还能起床站立，部分生活自理4病重卧床不起5死亡实体瘤疗效标准（WHO）•CR：所有肿瘤病变完全消失，疗效持续4周以上•PR：肿瘤病灶的最大直径与其垂直径乘积之和缩小50%以上，无其他新病灶出现，疗效持续4周以上•SD：肿瘤病灶的最大直径与其垂直径乘积之和缩小不到50%，或增大不超过25%，无其他新病灶出现，疗效持续4周以上•PD：肿瘤病灶的最大直径与其垂直径乘积之和增大超过25%，或出现新病灶医院-社区一体化糖尿病教育项目16肺癌含铂的两药联合方案TP方案紫杉醇+顺铂DP方案多西紫杉醇+顺铂GP方案吉西他滨+顺铂NP方案长春瑞滨+顺铂MP方案培美曲塞+顺铂IP方案伊立替康+顺铂第3代含铂两药方案EP方案依托泊苷+顺铂17EGFR-TKI（易瑞沙、特罗凯）第3代含铂双药方案GPTPDPNP培美曲塞+铂类MP一线化疗方案+/-靶向治疗（安维汀\恩度）白蛋白紫杉醇（nab-紫杉醇）晚期NSCLC肺癌的一线治疗选择18EGFR-TKI（易瑞沙、特罗凯）第3代含铂双药方案GPTPDPNP/顺铂P卡铂C培美曲塞+铂类一线化疗方案+/-靶向治疗（安维汀\爱必妥\恩度）白蛋白紫杉醇（nab-紫杉醇）晚期NSCLC肺癌的一线治疗选择体能状态PS评分0-1分患者，含铂两药方案优于非铂类方案其中，DP优于NP，GP方案降低疾病进展方面有优势4种含铂方案对不同组织学类型的NSCLC疗效相似，OS8-10月治疗平台期19•成份：2’2’---二氟脱氧胞嘧啶核苷，dFdc，双氟胞苷。•进入肿瘤细胞，代谢为有活性的三磷酸盐，整合到DNA分子中，促使1)ATR/Chk1激酶激活，阻断细胞周期进程；2)激活P53依赖性途径，引起DNA双链断裂。•临床药理学：剂量1000mg/M2,30min静脉滴注，长时间滴注可能产生更强抗肿瘤作用，亦出现更严重的毒性。•清除：脱氨作用迅速从血浆中清除，半衰期15-20min。•药物毒性：骨髓抑制；长期用药的有轻度肝损，恶心呕吐等消化道反应，其他少见的有肺毒性、呼吸困难、过敏反应等。溶于NS100ml中，滴注30min，d1，d8,Q3WGP方案吉西他滨+顺铂吉西他滨GEM20TP方案紫杉醇+顺铂紫杉醇PaclitaxelP/T•作用：是微管稳定剂，阻碍有丝分裂的进程，改变信号传导通路并促进凋亡。另外，具有抗血管生成生物学效应。•代谢：1口服利用度低，静脉滴注给药；2经肝细胞色素p450酶系统代谢；•注意：TP或DP方案时，顺铂先于紫杉用药时，可能增加紫杉醇毒性。先用紫杉醇，后用顺铂，毒性减小，对肿瘤的杀伤作用较大，建议顺铂给药24小时前给予紫杉醇。•毒性：过敏反应；骨髓抑制和神经毒性。肌肉痛和关节痛；心血管毒性；胃肠道反应：恶心、呕吐、腹泻；脱发等。•过敏反应与赋形剂蓖麻油相关，需要激素预处理。21目的：预防聚氧乙基-35-蓖麻油引起的过敏反应。药物：1.地塞米松20mg：输注前12h、6h口服2.苯海拉明20mg输注前30-60min肌注3.西咪替丁300mg或雷尼替丁50mg：输注前30-60min静脉输注。预处理紫杉醇135-175mg/M2大于3小时,Q3W溶于NS500ml中，d1，特殊皮条，心电监护，激素预处理TP方案紫杉醇+顺铂22多西紫杉醇DocD•药物毒性：临床常用剂量下多西紫杉醇骨髓抑制较重，口腔炎更多见。使用激素预处理，降低了液体潴留综合征。•多西紫杉醇75mg/M2d1大于1小时Q3w激素预处理地塞米松8mg，bidpo3天DP方案多西紫杉醇+顺铂23来源不同紫杉醇来源于美国西部紫杉树皮中分离得到多西紫杉醇来源于欧洲针叶为原料的半合成品规格与辅料不同紫杉醇规格：30mg/瓶。辅料：聚氧乙基蓖麻油，无水乙醇。多西他赛规格：20mg/瓶。辅料：吐温（聚山梨酯）8024NP方案长春瑞滨+顺铂长春瑞滨N•机制：与β-微管蛋白共价结合位点结合，阻滞微管蛋白聚合成微管并诱导微管解聚，干扰细胞有丝分裂达到抗肿瘤作用。•临床药理：通过肝P450同工酶CYP3A4代谢，半衰期18-49h。血胆红素水平大于1.5mg/dl的患者，第一次给药剂量应减少50%。•毒性：周围神经毒性；血管静脉炎，外渗后可致局部组织坏死和溃疡，需要大静脉给药；骨髓抑制。长春瑞滨25-30mg/m2.d1，d8Q3W大静脉，勿外渗，静脉推注25顺铂P•机制：重金属络合物，作用似双功能烷化剂，干扰DNA复制，抑制RNA及蛋白质合成，并损伤细胞膜结构，有较强的广谱抗癌作用。•副反应：1高致吐风险药物可致急性恶心、呕吐，需要止吐药及激素预处理；2肾脏毒性，肾小管损伤，需要水化利尿；3耳毒性和神经毒性：高频失听，神经炎，感觉异常；4骨髓抑制作用轻；5转氨酶升高，脱发等。•用法用量1一般剂量：75mg/m2，分3-4天用；（20mg/m2，qd*5天，或30mg/m2，qd*3天）需适水化利尿。2大剂量：75mg/m2，1天用，水化利尿为预防本品的肾脏毒性，需充分水化：顺铂(PDD)用前12小时静滴等渗葡萄糖液2000ml，DDP使用当日输等渗盐水或葡萄糖液3000～3500ml，并用氯化钾、甘露醇及速尿，每日尿量2000～3000ml。治疗过程中注意血钾、血镁变化，PDD停用后还应适当水化利尿2日。含顺铂案两药方案26卡铂C/cP•代谢：经肾排泄。•卡铂的剂量通过肌酐清除率、Calvert公式计算：剂量（mg）=目标AUC(5-6mg/ml*min)*[肾小球滤过率ml/min+25]•副反应：卡铂的胃肠道反应、肾毒性和耳毒性比顺铂小，但骨髓抑制、血小板减少较严重。•用法用量：用5%葡萄糖注射液溶解本品，浓度为10mg/ml，再加入5%葡萄糖注射液250～500ml中静脉滴注。27EGFR-TKI（易瑞沙、特罗凯）第3代含铂双药方案GPTPDPNP培美曲塞+铂类MP一线化疗方案+/-靶向治疗（安维汀\恩度）白蛋白紫杉醇（nab-紫杉醇）晚期NSCLC肺癌的一线治疗选择28培美曲塞M•作用机制：多靶点抗叶酸制剂，竞争性抑制多种酶，致叶酸代谢和核苷酸合成过程的异常，抑制细胞复制，从而抑制肿瘤的生长。•毒性反应：骨髓抑制，神经障碍，运动神经元病，腹痛，肌酐升高，发热，感染，皮疹•剂量：500mg/㎡滴注时间大于10分钟Q3W（MP方案中，应在本品给药结束30分钟后再给予顺铂滴注）•预处理•1地塞米松4mgbidpo*3天——降低皮肤毒性的发生2维生素补充——为了减少毒性反应，在第一次本品给药前7天内肌肉注射维生素B121mg一次，以后每3个周期肌注一次；：给药前7日起至化疗后的3周内低剂量叶酸或其他含有叶酸的复合维生素制剂MP方案培美曲塞+顺铂29EGFR-TKI（易瑞沙、特罗凯）第3代含铂双药方案GPTPDPNP培美曲塞+铂类MP一线化疗方案+/-靶向治疗（安维汀\恩度）白蛋白紫杉醇（nab-紫杉醇）晚期NSCLC肺癌的一线治疗选择30白蛋白结合型紫杉醇★与白蛋白和细胞膜上的白蛋白受体(Gp60)结合，激活细胞膜上窖蛋白1，将紫杉醇以细胞转运形式通过血管内皮细胞转运到组织中，并从组织间液中转运到肿瘤细胞内。★与红细胞结合量比紫杉醇更高，红细胞结合的白蛋白结合型紫杉醇可以增加紫杉醇向组织的转运。31白蛋白紫杉醇Abraxane化疗疗效已达到瓶颈反应率20%33EGFR-TKI（易瑞沙、特罗凯）第3代含铂双药方案GPTPDPNP培美曲塞+铂类MP一线化疗方案+/-靶向治疗（安维汀\恩度）白蛋白紫杉醇（nab-紫杉醇）晚期NSCLC肺癌的一线治疗选择34安维汀—贝伐珠单抗，靶向VEGF-A•机制：竞争性结合VEGF受体，使内源的VEGF生物活性失