药用辅料的非临床安全性评价指导原则

药用辅料的非临床安全性评价指导原则 目录一、..................................................................................................................................................2前言二、..................................................................................................................................................2背景三、本指导原则的目的和适用范围...........................................................................................................2四、..........................................................................................................................3安全性数据的提交A......................................................................................................................................3非处方药B..................................................................................................................................3非专利药品C..............................................................................................................4新化学药或新生物制品D..........................................................................................................4对追加安全性数据的要求E..............................................................................................................................................4例外五...............................................................................................4推荐的支持新药用辅料上市的策略A..................................................................................................................................4安全药理学B......................................................................................................................拟短期使用的辅料566788C......................................................................................................................拟中期使用的辅料D......................................................................................................................拟长期使用的辅料E..........................................................................................用于肺部、注射或局部用药的辅料F..............................................................................................................................光安全性数据六...................................................................................................................................................结语药用辅料的非临床安全性评价指导原则一、前言本指导原则为建立新辅料的安全性特征以支持其作为药品或生物制品的组分提供指南，目的是供相关审评人员和行业中的相关个体使用。它也是为了鼓励和促进新辅料的开发，与药品和辅料生产者就当前CDE关于支持辅料开发而需要的非临床安全性数据的建议进行沟通。本指导原则，不具有法律强制性，相反，本指导原则阐述了CDE当前对某个问题的考虑，应当被认为只是建议，除非是引用了特定的条例或者法定要求。在指导原则中使用“应当”一词，意味着只是建议或者推荐，并不是强制要求。二、背景在本指导原则中，“新辅料”是指拟添加到治疗用和诊断用药物中的任何无活性成分，但是：（1）尽管它们可能会改善药物输送，但认为在拟定的剂量下不会产生治疗作用，例如，增强原料药的吸收或者控制释放；（2）以目前拟定的剂量水平、暴露持续时间或者给药方式，根据现有的安全性数据未能充分评估。辅料包括填充剂、增容剂、稀释剂、润湿剂、溶剂、乳化剂、防腐剂、矫味剂、吸收促进剂、缓释基质和着色剂。在本指导原则中，“辅料”适用于药品和生物制品中使用的大分子物质，如白蛋白，或者氨基酸和糖类等物质；但是，不适用于工艺或者产品相关的杂质（例如降解产物、浸出液、残留溶剂）或者外来污染物。不是所有的辅料都是惰性物质；一些辅料已经提示具有潜在的毒性，某些用于商业产品中的一些其他辅料可能会在处方药和非处方药（OTC）消费者中造成严重的毒性反应。三、本指导原则的目的和适用范围本指导原则为建立新辅料的安全性特征以支持其作为药品或生物制品的组分提供指南，描述了确定一种新辅料用于人用药品中是否安全所需的毒性数据类型。本指导原则还讨论了拟用于OTC和仿制药中的辅料的安全性评价的建议，描述了短期、中期和长期使用的辅料的试验策略。本指导原则也描述了用于肺部给药、注射给药和局部给药的辅料的推荐毒性试验。本指导原则适用于上述“二、背景”中描述的辅料的非临床研究。四、安全性数据的提交大多数情况下（虽然不是全部），不使用辅料将不能制备药物制剂。片剂、胶囊、混悬剂和其它制剂在其处方中均需要一种或多种辅料。辅料也可有功能，比如，缓释制剂或者增强药品穿透皮肤能力。对拟用于药物中的新辅料进行风险-获益评估并建立这些物质可容许的、安全的限度是重要的。这需要对安全性数据库进行评价。如果计划适当，通常可相对高效地评价一种辅料的毒性。比如，申办人可以在评估新药或生物制品安全性的同时开发新辅料，可在原料药的试验中增加辅料给药组。一些辅料现有的人体数据可以替代某些非临床安全性数据，而且对于具有与拟定用途的暴露环境相关的先前人用经验的辅料，也可以不要求进行本指导原则中提出的完整组合的毒理学评价。比如，将会考虑曾用于以前获得批准产品的情况，或者作为食品添加剂使用的状态。在某些情况下（例如相似的给药途径、暴露水平、患者群体和暴露持续时间），先前的使用经验可以充分的证明一种辅料的合理性。然而，有必要将与该辅料相关的安全性数据更新至符合当前的标准（例如提交附加的遗传毒性数据）。在拟定的新用途中，相关评价部门会考虑支持先前用途的信息。需要注意的是，一种辅料收录于药典等相关文件中，并不意味着这种物质可以安全地使用。A.非处方药对于按OTC上市的药品，只含有合适的无活性成分，这些成分在服用剂量下是安全的，且不干扰制剂的有效性，或者具有合适的检查或者含量测定来确定产品是否符合公开的鉴别、浓度、质量和纯度标准。用于按新药（NDA）批准的药品中的一些辅料，在OTC产品中使用时可能是不安全的（如用于肿瘤化疗药物中的一些毒性辅料）。B.非专利药品非专利药品在仿制申请（ANDA）时应提交辅料安全性资料。拟用于注射途径、眼或耳用的药物，应该与所列的参考产品含有相同浓度的相同辅料，而对于缓冲剂、抗氧化剂和防腐剂，如果申办人发现并确定了一些差异，并提供证据说明这些差异不影响拟定产品的安全性，则可以例外。对于其它给药途径（如局部透皮、口服）的药物来说，没有要求终产品中的辅料必须与所列的参考产品相同，但申办人必须证明无活性成分不影响拟定产品的安全性或者有效性，并建议申办人鉴别和描述辅料的差异，并提供证明这些差异不影响拟定产品安全性的资料。如果使用先前认为安全的辅料，应考虑先前的适应症和患者群体。应列出支持新用法安全性的新的或追加的资料。C.新化学药或新生物制品拟用于依照NDA、新生物制品（BLA）或者ANDA上市产品中的任何新的或者尚未充分评价的无活性成分，应提供充分数据。本指导原则描述了在无充分的先前人用经验时，建议的证实拟用辅料在使用剂量下安全时需要提交的非临床数据。D.对追加安全性数据的要求如果确定现有的数据不能完全支持预期的使用，则可以要求提供附加的安全性数据。对于被大量吸收或者生物转化的辅料，可能要求提供药代动力学资料。如果适用，也可能要求进行药物-辅料相互作用研究。新辅料的预期使用（如用于儿科患者）2可能会影响对毒理学数据的要求。鼓励申办人联系评价部门获取指南。E.例外每一种辅料都是独特的，并且对于辅料的特定组合和拟定用途，可能存在科学合理的理由来更改和去除本指导原则中列出的某些非临床研究。比如，对于用于挽救生命药物的辅料的安全性评价可以简化（相对于用于低死亡率适应症药物中辅料的评价），或者在获得批准后再完成。一个例子是，如果一种辅料是大分子聚合物，与先前评价过的辅料的差异仅在于分子量（链长度），假定新辅料和先前研究过的辅料在物理状态、药代动力学和未反应的单体水平以及其它杂质方面具有充分的相似性，可以采用简化的方式提供较少的安全性数据。对于这样的辅料，将按个案的方式来考虑。鼓励申办人在需要时联系评价部门获取特别指导。五.推荐的支持新药用辅料上市的策略建议所有的关键性毒性试验按照昀新的方案和GLP规范来进行。下面的建议主要是针对先前没有充分的的人体暴露的辅料。A.安全药理学建议所有的新辅料采用标准试验组合（见SFDA化学药物一般药理学研究技术指导原则）评估药理学活性。这些试验可以结合毒理学研究中完成，或作为独立的安全药理学试验来进行。在辅料安全性评价的早期获得这些数据是有用的，因为如果发现辅料具有药理学活性，则该信息会影响随后的开发。合适的管理指南可以由负责的评价部门提供。B.拟短期使用的辅料对用于说明书中每个治疗阶段的临床使用天数限定为14天或者更少且用药频率较低的药物中的新辅料，建议至少进行以下的非临床安全性评价：1.在一种啮齿类动物和一种非啮齿类哺乳动物以临床拟用途径来进行急性毒性试验（参见SFDA化学药物急性毒性试验技术指导原则）。不必需测定辅料的LD50。在某些情况下，可以