鼻咽癌

鼻咽癌摘要鼻咽癌局部侵蚀力强，浸润性扩展，极易侵犯邻近组织器官，区域淋巴结转移率高，初诊病例多为Ⅲ期、Ⅳ期患者，常规放疗毒副反应大，局部复发率和远处转移率高。现就鼻咽癌概况、EBV、征兆、诊断、治疗做一概述。关键词鼻咽癌征兆化疗鼻咽癌是指发生于鼻咽腔顶部和侧部的恶性肿瘤，是我国南方高发恶性肿瘤之一，且以长江以南地区的发病率为高。鼻咽癌发生部位隐蔽、结构复杂，使鼻咽癌的早期诊断较为困难，故确诊时大部分患者已经是111或W期。我国90%以上的鼻咽癌是低分化鳞癌，对放射治疗敏感，调强放射治疗有着强大的剂量学优势，是目前放射疗法方式首选模式。但放疗只是针对局部病灶，不能防止远处转移的发生，因此中晚期鼻咽癌患者加用化疗的综合疗效逐渐被人们认可。主要有辅助性化疗、同期放化疗和诱导化疗及多种联合的治疗方案。对于晚期鼻咽癌患者，大部分学者推荐采用同期放化疗联合辅助化疗的方案，认为此方案能够提高癌症的局部控制率、延长总生存率。有研究证实同期放化疗联合辅助化疗可提高111、W期鼻咽癌患者的局部控制率，并能降低远处转移的发生。但无论放疗还是化疗均会对患者的机体免疫系统产生不同程度的抑制作用，即使是局部病灶的控制，而治疗失败的主要原因还是由于机体自身的细胞免疫功能障碍而出现癌细胞的远处转移。在不同分化程度鼻咽癌细胞、组织中Notchl胞内段(NIC)表达有所差异，与患者年龄、性别无相关性，而与细胞分化程度相关，呈现分化程度越低表达量越低的趋势。从慢性炎症组织到分化型鼻咽癌，再到末分化型鼻咽癌，NIC的表达量逐渐增加，其定位由胞质至胞核，而未分化型鼻咽癌NIC主要表达于侵入癌巢的淋巴细胞上，提示Notchl在鼻咽癌发生中有促进作用，其作用途径可能与淋巴细胞浸润相关。鼻咽癌主要是EBV感染引起的。EB病毒的形态与其他疱疹病毒相似，圆形、直径180nm，基本结构含核样物、衣壳和囊膜三部分。核样物为直径45nm的致密物，主要含双股线性DNA，其长度随不同毒株而异平均为17.5×104bp分子量108。衣壳为20面体立体对称，由162个壳微粒组成。囊膜由感染细胞的核膜组成，其上有病毒编码的膜糖蛋白，有识别淋巴细胞上的EB病毒受体，及与细胞融合等功能。此外在囊膜与衣壳之间还有一层蛋白被膜。EB病毒仅能在B淋巴细胞中增殖，可使其转化，能长期传代。被病毒感染的细胞具有EBV的基因组，并可产生各种抗原，已确定的有：EBV核抗原(EBNA)，早期抗原(EA)，膜抗原(MA)，衣壳抗原(VCA)，淋巴细胞识别膜抗原(LYDMA)。除LYDMA外，鼻咽癌患者EBNA、MA、VCA、EA均产生相应的lgG和LgA抗体，研究这些抗原及其抗体，对阐明EBV与鼻咽癌关系及早期诊断均有重要意义。EB病毒长期潜伏在淋巴细胞内，以环状DNA形式游离在胞浆中，并整合于染色体内。EBV属于人类γ疱疹病毒，广泛分布于全球，感染人群后，大多数成为无症状病毒携带者(即潜伏感染)。EBV主要编码潜伏膜蛋白1(LMP1)和LMP2、EB病毒核抗原1(EBNA1)和EB病毒编码的小RNA(EBERs)。LMP1为病毒癌基因，通过激活NF-κB、AP-1和JNK/STAT传导通路而致瘤;然而，有研究表明LMP1在伴和不伴有淋巴结转移的鼻咽癌组织中表达率无统计学意义，提示LMP1阳性表达与鼻咽癌淋巴结转移无相关性。LMP2A促进鼻咽癌侵袭和迁移。LMP2A氨基末端PY基序可激活ERK1/2信号途径，上调MMP-9mRNA和蛋白表达水平，促进鼻咽癌细胞侵袭。Pegtel等运用Affymetrix公司芯片和模式匹配计算机技术，发现鼻咽癌活组织样本中LMP2A的表达水平与一种细胞蛋白整合素α6(ITGα6)相关，后者与体外细胞迁移和体内细胞转移相关;表达LMP2A的扁桃体上皮细胞中ITGα6RNA水平上调而富于迁移和侵袭性，在迁移细胞中ITGα6蛋白水平也增加，α6抗体可阻断LMP2A诱导的侵袭。LMP2A通过αV整合素膜转运体诱导ITAM/syk和Akt依赖的上皮细胞迁移。鼻咽癌常见的征兆有以下五方面。1.耳部症状肿瘤堵塞或压迫咽鼓管咽口，可引起该侧耳鸣、听力下降和耳部闷胀，此症状几乎每个患者在患病早期都会出现，因此当出现上述症状时一定要警惕。2.鼻部症状肿瘤阻塞后鼻孔，会出现鼻塞，多为单侧性，肿瘤增大时可能引起双侧鼻塞。3.出血鼻咽癌早期即有出血倾向，最常见为吸鼻后痰中带血，或擤出带血鼻涕，开始时只有少量血丝。4.头痛肿瘤破坏颅底，在颅内蔓延累及三叉神经而引起头痛，疼痛偏于病侧的颞、顶或枕部，早期为间歇性，部位不固定，晚期则为持续性剧痛，部位固定。5.颈部淋巴结肿大70%一80%的人会在患病早期出现颈部淋巴结肿大，开始出现在一侧，继而发展为双侧，肿大淋巴结质地较硬、活动度差、多个融合、无痛。MRI具有高度的软组织分辨力,具有多方向切面和多参数成象的优点,在鼻咽癌的定位、定性诊断中有重要的价值。NPC及RNPC的血供丰富,因而可引起明显强化。Gd-DTPA增强检查的作用有:肿瘤组织明显强化,而周边肌肉,脑组织及水肿区无强化,对于进一步显示NPC、RNPC的部位、范围、浸润深度及内部结构有重要作用;增强后冠状位T1WI能直观地显示肿瘤与颅底的关系及向颅内侵犯的途径,有助于临床放疗计划的制定;能区别鼻窦内积液与肿瘤侵犯、实性肿块与囊肿。遗传物质分子水平的改变终将引起细胞水平的改变，鼻咽癌细胞遗传物质分子水平多种异常，导致鼻咽癌细胞不同的细胞机制障碍.中南大学肿瘤所细胞分子遗传室运用EST介导的定位候选克隆、cDNA代表性差异分析(cDNA-RDA)、抑制性消减杂交和电子克隆技术等一系列策略，先后获得多个鼻咽癌组织或细胞中差异表达的候选抑瘤基因，如：SPLUNC1、LPLUNC[47]、NOR1、BRD7、NAG7、UBAP1及NGX6等.这些基因在控制细胞周期限制点、调节细胞的凋亡、抑制肿瘤的侵袭与转移等信号传导通路中发挥重要的生物学功能.同时，由于这些基因在鼻咽癌细胞或组织中表达下调或缺失，导致了鼻咽癌细胞的不同细胞机制障碍.细胞周期调控失常是一个复杂的过程，多个重要基因参与了鼻咽癌细胞周期调控.BRD7是一个溴区结构(bromodomain)家族成员，常与核蛋白BRD2、BRD3以复合体的形式存在于细胞核，能结合和识别乙酰化组蛋白，是一个重要的核蛋白因子.Zhou等认为，在鼻咽癌细胞中过表达BRD7，通过抑制ras/MEK/ERK和Rb/E2F信号通路中重要分子的活性以及下调cyclinD1、E2F3启动子的活性，而抑制鼻咽癌细胞周期进程和细胞增殖.NGX6是从高频等位基因缺失区9p21～22中克隆的含EGF-like样结构的基因，研究发现，过表达NGX6能负性调控EGFRras/MEK/MAPK通路，从而阻滞细胞周期G0到G1期的进程[54～57].NAG7基因是从鼻咽癌最小共同缺失区3p25.3～26.3克隆的新候选抑瘤基因，鼻咽癌细胞中过表达NAG7基因导致的蛋白质差异表达谱和基因差异表达谱显示：NAG7基因能上调细胞周期相关基因GASP(growtharrestspecificprotein)的表达、下调细胞周期素cyclinD1、cyclinE和细胞周期相关蛋白Rab-36(ras-relatedproteinrab-36)的表达，并因此延缓细胞G1至S期的进程，从而抑制鼻咽癌细胞的增殖.鼻咽癌细胞中尽管不存在p53的突变，但由于p14的失活以及N端缺失的p63同分异构体的过表达，最终导致鼻咽癌细胞p53通路障碍.除了细胞周期调控障碍以外，鼻咽癌细胞还存在细胞凋亡、细胞黏附和细胞间隙连接通讯能力等多种功能的异常.周鸣等认为候选抑瘤基因BRD7编码蛋白交互作用于溴区结构蛋白BRD2，共同促进鼻咽癌细胞的凋亡，提示鼻咽癌细胞中BRD7和BRD2表达下调或缺失是鼻咽癌细胞凋亡障碍的因素之一.Bcl2、MT和Id1基因的表达在鼻咽癌中持续性上调提示：凋亡应答的改变是鼻咽癌细胞相关转化通路中的早期事件.Ma等发现，在鼻咽癌细胞中过表达NGX6基因能上调ezrin、nm23，下调α-catinin等黏附分子的表达，提高细胞黏附和间隙连接通讯能力，从而抑制鼻咽癌细胞的侵袭与转移能力.UBAP1基因是从鼻咽癌高频等位基因杂合性丢失区9p21～22克隆的新候选抑瘤基因，它包含2个进化上高度保守的UBA结构域，其编码蛋白为核蛋白，是泛肽相关蛋白家族的新成员.UBAP1基因在鼻咽癌中表达上调，并有明显的核膜聚集现象，提示UBAP1基因在鼻咽癌细胞中的差异表达而导致的泛素-蛋白酶体通路异常与鼻咽癌的发生发展相关联。鼻咽癌对化疗较敏感，放疗联合化疗已成为局部晚期鼻咽癌标准的治疗模式。化疗方式按照其时间和目的的不同可分为诱导化疗、同步放化疗、辅助化疗和姑息化疗。诱导化疗诱导化疗又称新辅助化疗，即在放疗前进行２～３个周期的化疗。诱导化疗理论上具有以下明显优势：诱导化疗在放疗前进行，没有放疗所导致的组织纤维化，因此组织血供好，化疗敏感；诱导化疗时，患者一般情况较好，治疗依从性好；诱导化疗可以减轻肿瘤负荷及缩小瘤体，有助于放疗设野，同时有望降低放疗的剂量；部分化疗药物具有放疗增敏作用，诱导化疗可以增加肿瘤放疗敏感性；诱导化疗可以在短时间内使局部肿瘤及淋巴结肿迅速缩小，从而缓解患者鼻塞、头痛等症状，提高患者治疗依从性；诱导化疗属于全身治疗，可以有效杀死远处脏器亚临床转移病灶。同步放化疗同步放化疗即在放疗同时给予化疗。同步放化疗优势在于：放疗与化疗在杀伤肿瘤细胞上具有协同作用；部分化疗药物具有放疗增敏作用，可以增加放射敏感性；化疗可以抑制放疗杀伤细胞的再修复。顺铂是鼻咽癌同步放化疗的标准药物，以顺铂为标准化疗药物的同步放化疗可以提高鼻咽癌患者总生存率及局部区域控制率，同时降低远处转移率。在科技发展的今天，未来鼻咽癌的治疗不仅仅是局限于飞速发展的某方面技术，比如单纯的放化疗，手术和基因治疗。虽然目前临床上已将手术与放化疗结合，但是结合的方法及水平仍有待提高。