精神药理基础-精华版

辽宁省精神卫生中心贺连生精神药理基础1主要内容中枢神经系统神经生化基础中枢神经递质和受体抗精神病药作用机制抗抑郁药作用机制2第一节中枢神经系统的生化基础3中枢神经递质定义：是中枢神经系统神经元进行信息交流和相互作用的化学物质中枢神经递质所应具有的基本条件：-神经元内生物合成-末梢囊泡贮存-末梢释放-作用于受体-失活与移除4递质胆碱类：乙酰胆碱(ACh)单胺类：-吲哚胺：5-羟色胺(5-HT)-儿茶酚胺：多巴胺(DA),去甲肾上腺素(NE)组胺类：组胺(H)氨基酸类：-氨基丁酸(GABA)、谷氨酸等肽类：内啡肽、P物质、前列腺素等5神经传递的三维描述空间：-神经元内电传递（解剖性）-神经元间递质传递（化学性、扩散性）时间：-快信号（GABA、GLU）-慢信号（NE、5HT、肽类）功能：-电冲动在突触转变为化学信号（递质释放,第一信使）-递质通过受体将信息传递给第二信使，引发效应6神经递质受体是位于神经元细胞膜表面的蛋白它们感受神经元附近的相应神经递质或药物起到传递信息、引起效应的作用7受体的有关概念激动剂：与受体有较强亲和力，也有较强内在活性（模拟内源性配体）拮抗剂：与受体亲和力强，但缺乏内在活性部分激动剂：只能引起较弱的生理效应，却能拮抗激动剂的部分生理效应8多巴胺受体部分激动的原理完全激动剂(多巴胺)拮抗剂(氟哌啶醇)部分激动剂(阿立哌唑)受体完全激活无受体活性部分受体活性9受体作用方式受体与神经递质的三种作用方式非酶反应的空间变构：离子通道-受体复合物，或称配体门控通道；快反应方式通过G蛋白媒介的酶促反应：G蛋白偶联受体，Gs激活作用和Gi抑制作用；慢反应方式受体酶10非酶反应的空间变构（离子通道）(c7f16)11G蛋白媒介的酶促反应信息从细胞外通过细胞膜进入细胞内，需要通过三个关键部位：接收器：受体转送器：G蛋白（GPT偶联蛋白）放大器：腺苷酸环化酶，磷脂酶C或鸟苷酸环化酶等（第二信使系统）12G蛋白媒介的酶促反应(c2f19)13受体动力学长期使用阻断受体的药物，可使受体数目增加、敏感性升高——上调作用长期使用激活受体的药物，则可使其数目减少、敏感性下降——下调作用14跨膜信号转导信号转导是突触前神经元电信号转变为化学信号以及突触后神经元化学信号转变为电信号突触后神经元跨膜转导涉及受体识别、信号转导和细胞内效应等3个环节受体的效应器有离子通道、腺苷酸环化酶、磷脂酶C、酪氨酸激酶、鸟苷酸环化酶、酪氨酸磷酸酶等，它们进一步调节细胞内信使物质的浓度，从而影响各种细胞内代谢过程15第二信使系统第一信使译成神经元内信号通过雪崩效应达到第二信使主要有环核苷酸（cAMP、cGMP）、钙离子、磷脂肌醇产物（IP3、DAG）以及花生酸代谢产物16蛋白磷酸化第二信使分子主要作用之一是激活一类蛋白激酶，催化ATP磷酸基团向蛋白质转移每一个第二信使分子均与一种特异性蛋白激酶的激活有关cAMP依赖的蛋白激酶（PKA）、cGMP依赖的蛋白激酶（PKG）、钙/钙调素依赖的蛋白激酶（CaMK）以及钙/磷脂酰丝氨酸依赖的蛋白激酶C（PKC）等4种蛋白激酶使蛋白质的丝氨酸和苏氨酸残基磷酸化另一类蛋白激酶，酪氨酸特异的蛋白激酶使蛋白质的酪氨酸残基磷酸化17蛋白磷酸化大量细胞外信息通过对靶细胞上磷酸蛋白质的特异调节而产生各种各样的细胞效应蛋白磷酸化作用为生物调节最基本和最重要的公共通路蛋白质磷酸化系统由蛋白激酶、蛋白磷酸酶和它们相应的底物蛋白组成。蛋白激酶催化底物蛋白从脱磷酸转变为磷酸化，蛋白磷酸酶则把磷酸化蛋白质变回脱磷酸状态18核内第三信使蛋白激酶引起细胞瞬时反应（兴奋或抑制），也可以激活第三信使引起基因转录的变化即长时程反应第三信使是一类核蛋白质，能与靶基因的特异序列结合，调节其转录水平，因此也可称为DNA结合蛋白，发挥着转录因子或转录调节因子的作用即刻早期基因（immediate-earlygene,IEG）又称“核内第三信使”，主要包括：c-fos和c-jun家族、c-myc家族和egr家族19血脑屏障对物质的选择性通过自由通过：葡萄糖、氨基酸、嘌呤和嘧啶碱、O2和CO2等正常代谢物容易通过：脂溶性物质及血浆蛋白结合物，如类固醇激素、甲状腺素、Ca2+、CO等不能通过：神经递质(NE,DA,5-HT,GABA,GLU)、乳酸及多数药物20第二节中枢神经递质和受体21中枢神经递质和受体多巴胺五羟色胺去甲肾上腺素肾上腺素能受体胆碱能受体组胺受体22一、多巴胺Dopamine,DA23DA神经元胞体主要集中在中脑和黑质DA的投射通路有明确的4条，并且功能相对高级、专一24多巴胺通路25多巴胺通路的功能黑质纹状体系统──运动协调中脑边缘系统──情感活动中脑皮质系统──精神理智结节漏斗系统──神经内分泌26多巴胺通路与抗精神病药黑质纹状体通路——EPS中脑边缘通路——抗精神病作用中脑皮质通路——复杂的作用结节漏斗通路——催乳素分泌27DA的代谢酪氨酸酪氨酸羟化酶多巴（DOPA）多巴脱羧酶多巴胺（DA）单胺氧化酶（MAO）高香草酸（HVA）28多巴胺受体的亚型药理学分类为：D1和D2克隆技术分类为：D1、D2、D3、D4和D5D1类受体包括D1及D5受体D2类受体包括D2、D3及D4受体29多巴胺受体亚型的脑区内分布脑内D2含量远远高于D3、D4，且分布广泛脑内D3、D4主要分布在中脑边缘系中，是抗精神病药的主要作用部位30多巴胺假说原发性前额叶DA功能降低——引起阴性症状继发性皮质下DA系统脱抑制、DA功能亢进——引起阳性症状31多巴胺受体与抗精神病药的临床效应D1受体阻滞——对抗EPS、抑制TDD2受体阻滞——抗阳性症状、止吐，引起EPS、泌乳D3受体阻滞——抗阳性症状D4受体阻滞——抗阳性症状32与抗精神病药EPS有关的受体导致EPS——黑质纹状体通路D2受体阻滞对抗EPS——M1、D1、5-HT2阻断作用33多巴胺受体与其他精神疾病的关系中脑边缘通路的伏隔核是成瘾物质作用的主要或最终部位（犒赏通路）中脑边缘通路的多巴胺功能亢进与躁狂状态有关多巴胺引起唤醒，激活感觉，提高动力增加性欲，当多巴胺功能降低时引起思睡、人格解体、兴趣减退、性欲减退、精神运动性阻滞。34二、5-羟色胺5-Hydroxytryptamine,5-HTSerotonin,血清素355-HT神经元胞体主要集中于脑干的中缝核投射弥散，有上行纤维和下行纤维，可分出5条通路其它神经递质，如GABA、P物质、脑啡肽、TRH常与5-HT共存于中缝核5-HT和NE分布广泛，前者以抑制稳定为主，而后者以兴奋激活为主365-HT的代谢色氨酸色氨酸羟化酶5-羟色氨酸5-色氨酸脱羧酶5-羟色胺（5-HT）单胺氧化酶（MAO）5-羟吲哚乙酸（5-HIAA）375-HT受体的功能——5-HT15-HT1A低下时出现焦虑及抑郁-抗焦虑药丁螺环酮是5-HT1A的部分激动剂-抗抑郁药通过抑制5-HT再摄取，提高5-HT功能5-HT1B阻滞与镇静和抗躁狂作用有关385-HT受体的功能——5-HT25-HT2A是非经典抗精神病药和抗抑郁药作用位点阴性症状与5-HT2A功能亢进可能有关阻滞5-HT2A可以减少EPS致幻剂LSD与5-HT2A有高度选择性结合阻滞5-HT2A可增高5-HT1A兴奋性，改善抑郁及焦虑5-HT2C与5-HT2A许多功能类似苯丙胺类兴奋剂与5-HT2C有高亲和力导致肥胖395-HT受体的功能——5-HT35-HT3拮抗剂能提高记忆力，这可能与增加Ach的释出有关抗焦虑的作用，有助于治疗药物依赖及酒依赖外周作用为抑制呕吐40精神分裂症DA和5-HT假说之间的联系5-HT2A拮抗剂能使DA神经元的电紧张兴奋性恢复从而改善阴性症状5-HT2A拮抗剂能使PCP诱发的DA功能紊乱恢复5-HT2A拮抗剂能使黑质纹状体DA释放轻度增加减少EPS5-HT2A/D2平衡拮抗作用特点是非经典抗精神病药的标志SDAs通过选择性阻断纹状体、前额叶5-HT2A来增加DA释放415-HT功能不足的症状表现抑郁情绪焦虑惊恐发作恐怖症强迫症对食物的渴求或贪食症42拟5-HT功能临床效应精神系统-精神迟钝，焦虑失眠神经系统-锥体外系反应，肌阵挛，头痛躯体-心率减慢，厌食，恶心呕吐，胃肠不适呕吐生殖系统-性功能障碍43三、去甲肾上腺素Norepinephrine，NE44NE的代谢酪氨酸酪氨酸羟化酶DOPADH多巴脱羧酶NEDAMAO、COMTMAOMHPGHVA45肾上腺素能受体、两型，1和2，1和2亚型46NE功能不足的症状表现难以将注意力集中在目标行为上工作记忆障碍信息加工过程缓慢抑郁的情感注意障碍精神运动迟滞疲乏47拟肾上腺素能临床效应焦虑失眠-NE→激动1网状上行系统→警醒→白天焦虑晚上失眠恶化阳性症状，改善阴性症状-NE→激动1→边缘系统D2↑→阳性症状-NE→激动1→改善认知激动→情感活跃（长期服心得安易抑郁）导致癫痫心血管副作用-心率加快，血压升高48DA在CNS中的作用经DA调节的大脑功能情绪认知运动功能动机驱动力攻击性愉快感KaplanHI,SadockBJ.In:SynopsisofPsychiatry:BehavioralSciences,ClinicalPsychiatry.8thed.1998:chap3.HardmanJG,etal.In:Goodman&Gilman’sThePharmacologicalBasisofTherapeutics.9thed.1996.NigrostriatalsystemSubstantianigraVentraltegmentalareaMesolimbicsystemTuberoinfundibularsystem49KaplanHI,SadockBJ.In:SynopsisofPsychiatry:BehavioralSciences,ClinicalPsychiatry.8thed.1998:chap3.HardmanJG,etal.In:Goodman&Gilman’sThePharmacologicalBasisofTherapeutics.9thed.1996.NemeroffCB.SciAm1998;278:42-49.5-HT和NE在CNS中的作用经5-HT和NE调节的各种脑功能情绪睡眠认知调节交感神经系统感觉知觉温度调节伤害感受食欲性行为DorsalraphénucleiCaudalraphénucleiLocusceruleusLateraltegmentalNEcellsystem50三个主要单胺递质的相关表现5-羟色胺5-HT欣快高兴多巴胺DA去甲肾上腺素NE焦虑易激怒冲动警觉动机精力食欲性欲攻击性心境情绪认知功能51四、抗肾上腺素1受体52抗1受体效应1、精神和内分泌效应镇静效应-氯丙嗪→阻断1网状上行系统→镇静抗焦虑效应抗阳性症状-药物→阻断1→边缘系统D2↓→抗阳性症状•色素沉着-氯丙嗪→阻断1下丘脑漏斗通路→增加黑色素分泌→皮肤、眼、内脏色素沉着53抗1受体效应2、对血管平滑肌效应鼻塞-利醅酮→阻断1扩张血管平滑肌→鼻粘膜充血直立性低血压-药物→阻断1→舒张血管平滑肌→低血压•阴茎勃起-氯丙嗪→阻断1→舒张阴茎海绵体小梁平滑肌→引起海绵体充血→偶致阴茎异常勃起•踝部水肿-药物→阻断1→踝部血管扩张→血浆外渗54抗1受体效应3、非血管平滑肌效应降低心肌收缩力-奋乃静安全加快肠蠕动延迟射精-阿米替林→阻断1→输精管蠕动能力下降→至尿道球部时间延长→射精延迟尿失禁-氯丙嗪→阻断1→松弛膀胱内括约肌→尿失禁55五、乙酰胆碱Acetylcholine,ACh156ACh神经通路