镇静催眠药及麻醉性镇痛药中毒

第六节镇静催眠药及麻醉性镇痛药中毒第六节镇静催眠药中毒镇静催眠药（sedativehypnotics）对中枢神经系统具有抑制作用，大剂量应用可麻醉抑制全身，包括延髓中枢。一次服用过大剂量此类药物后可引起急性中毒，出现昏迷、呼吸抑制、休克等，甚至危及生命，称为急性镇静催眠药中毒（acutesedative-hypnoticpoisoning）。镇静催眠药一般可分为巴比妥类（barbiturates）、苯二氮卓类（benzodiazepines，BDZ）、非巴比妥非苯二氮卓类和酚噻嗪类。一、镇静催眠药中毒一、病因1、苯二氮卓类此类药物呼吸抑制作用小，不影响肝药酶活性，大剂量也不引起麻醉作用，长期应用耐受性和成瘾作用轻，广泛用于焦虑、抑郁、恐慌、失眠、肌肉骨骼疼痛、惊厥、酒精戒断或作为麻醉时辅助药。根据清除半衰期分为短效类（t1/26h，咪达唑仑等）中效类（t1/26～30h，阿普唑仑、劳拉西泮）长效类（t1/230h，地西泮、氟西泮等）。第六节镇静催眠药中毒镇静催眠药中毒病因第六节镇静催眠药中毒２、巴比妥类20世纪初期巴比妥类为主要镇静催眠药，目前主要用作静脉麻醉药、抗惊厥药和脑复苏治疗。根据药物作用时间分为超短效类（硫戊巴比妥、硫喷妥等）短效类（戊巴比妥、他布比妥等）中效类（异戊巴比妥、布他比妥等）长效类（巴比妥、苯巴比妥等）巴比妥类随剂量增加，相继出现镇静催眠、抗惊厥和麻醉作用。镇静催眠药中毒病因３、非巴比妥非苯二氮卓类其药理作用并不优于巴比妥类和苯二氮卓类，且药物动力学不易预测，过量或中毒后毒性反应大，逐渐被苯二氮卓类取代。常用的有水合氯醛、格鲁米特、眠尔通等。第六节镇静催眠药中毒镇静催眠药中毒病因第六节镇静催眠药中毒镇静催眠药（sedativehypnotics）对中枢神经系统具有抑制作用，大剂量应用可麻醉抑制全身，包括延髓中枢。一次服用过大剂量此类药物后可引起急性中毒，出现昏迷、呼吸抑制、休克等，甚至危及生命，称为急性镇静催眠药中毒（acutesedative-hypnoticpoisoning）。镇静催眠药一般可分为巴比妥类（barbiturates）、苯二氮卓类（benzodiazepines，BDZ）、非巴比妥非苯二氮卓类和酚噻嗪类。一、镇静催眠药中毒一、病因1、苯二氮卓类此类药物呼吸抑制作用小，不影响肝药酶活性，大剂量也不引起麻醉作用，长期应用耐受性和成瘾作用轻，广泛用于焦虑、抑郁、恐慌、失眠、肌肉骨骼疼痛、惊厥、酒精戒断或作为麻醉时辅助药。根据清除半衰期分为短效类（t1/26h，咪达唑仑等）中效类（t1/26～30h，阿普唑仑、劳拉西泮）长效类（t1/230h，地西泮、氟西泮等）。第六节镇静催眠药中毒镇静催眠药中毒病因第六节镇静催眠药中毒２、巴比妥类20世纪初期巴比妥类为主要镇静催眠药，目前主要用作静脉麻醉药、抗惊厥药和脑复苏治疗。根据药物作用时间分为超短效类（硫戊巴比妥、硫喷妥等）短效类（戊巴比妥、他布比妥等）中效类（异戊巴比妥、布他比妥等）长效类（巴比妥、苯巴比妥等）巴比妥类随剂量增加，相继出现镇静催眠、抗惊厥和麻醉作用。镇静催眠药中毒病因３、非巴比妥非苯二氮卓类其药理作用并不优于巴比妥类和苯二氮卓类，且药物动力学不易预测，过量或中毒后毒性反应大，逐渐被苯二氮卓类取代。常用的有水合氯醛、格鲁米特、眠尔通等。第六节镇静催眠药中毒镇静催眠药中毒病因二、发病机制镇静催眠药主要通过刺激г－氨基丁酸(GABA)产生中枢抑制作用。１、药物代谢镇静催眠药为脂溶性，易在消化道吸收。其吸收、分布、代谢、排出过程和起效作用时间与药物脂溶性有关。脂溶性强者易通过血脑屏障，起效快，药效短，多数镇静催眠药及其代谢产物可通过胎盘屏障，也可由乳汁排泄。第六节镇静催眠药中毒镇静催眠药中毒发病机制（１）、苯二氮卓类：口服吸收快，约1h达血药峰浓度，平均3h达作用高峰。其中三唑仑吸收最快。此类药物血浆蛋白结合率高，分布容积变化大。脂溶性高的药物迅速分布于血液和中枢神经系统，并蓄积于脂肪组织，作用持续时间短，对中枢神经系统抑制作用降低。在肝脏微粒体氧化系统经羟化、去甲基和葡萄糖醛酸结合失活，经肾脏排泄。连续应用BZD可引起药物依赖，与其他镇静催眠药合同有协同作用。第六节镇静催眠药中毒镇静催眠药中毒发病机制（２）、巴比妥类：此类药物分布容积大，脑、肝、肾和脂肪组织中浓度较高，作用持续时间与药物吸收、体内分布和再分布有关。口服巴比妥类清除半衰期24h以上；短效和中效类脂溶性强，迅速透过血脑屏障，起效快，持续时间短。脂溶性高的巴比妥类主要通过肝脏微粒体酶代谢失活，与葡萄糖醛酸结合后经肾脏排出；脂溶性低的巴比妥类主要经肾脏排出，因肾小管再吸收后排泄慢，作用时间长。中短效巴比妥类血药浓度30mg/L和长效血药浓度80～100mg/L时，出现毒性作用。第六节镇静催眠药中毒镇静催眠药中毒发病机制（３）、非巴比妥非苯二氮卓类：该类药物大多通过肝细胞微粒体氧化酶系统代谢。水合氯醛经肝脏乙醇脱氢酶降解成三氯乙醇，再氧化成三氯醋酸，新生儿清除半衰期长；乙氯维诺脂溶性高，进入体内后主要分布于脂肪和脑组织，90%在肝脏代谢，其余由肾脏排出；格鲁米特脂溶性高，能迅速进入脑组织；甲丙氨酯能透过胎盘，由乳汁排泄，主要在肝脏转化成无活性的代谢产物；甲喹酮是一种脂溶性低的碱性药物，70%～90%与血浆蛋白结合，其余分布于肝脏、脑和脂肪组织，代谢产物随尿排出，小部分由胆道和粪便排出。第六节镇静催眠药中毒镇静催眠药中毒发病机制２、中毒机制（１）、苯二氮卓类：中枢神经系统内BZD受体分布于脑皮质、边缘系统、中脑、脑干和脊髓。目前将BZD受体分为ω1、ω2和ω3三个亚型。ω1受体主要分布在感觉运动区，有镇静催眠作用；ω2主要分布于边缘系统，有抗焦虑和抗惊厥作用；ω3作用尚不清楚。BZD与中枢神经系统特异性受体结合发挥作用。其受体与GABA受体和氯离子通道组成的蛋白复合物位于神经细胞表面。GABA是中枢神经系统一种抑制性神经递质。BZD与特异性受体结合可易化GABA与其相应受体结合，导致氯离子通道通透性增加，促进氯离子内流和细胞膜超极化，引起GABA介导的抑制作用。第六节镇静催眠药中毒镇静催眠药中毒机制（２）、巴比妥类：巴比妥类对中枢神经系统有广泛抑制作用，对脑干（特别是网状激活系统）、小脑和脑皮质作用明显，可抑制延髓呼吸和血管运动中枢。血巴比妥类浓度升高直接开放氯离子通道，呈现拟GABA作用。大剂量巴比妥类尚可抑制自主神经节冲动传递和神经效应器及骨骼肌神经肌肉连接处对乙酰胆碱反应。巴比妥类中毒程度与剂量有关。短效类中毒剂量为3～6g，长效类中毒剂量为6～10g。摄入10倍以上催眠剂量时，可抑制呼吸致死。（３）、非巴比妥非苯二氮卓类：NBNB对中枢神经系统作用与巴比妥类相似。第六节镇静催眠药中毒镇静催眠药中毒机制第六节镇静催眠药中毒镇静催眠药中毒临床表现一、苯二氮卓类中毒此类药物中毒出现记忆力减退、幻觉、发音困难、眼球震颤、共济失调、惊厥、昏睡、昏迷、呼吸抑制、体温降低、反射减退，偶可发生急性肌张力障碍，但很少死亡。老年体弱者易发生晕厥。同时摄取其他中枢抑制药、吗啡或乙醇时，可使其毒性增强。二、巴比妥类１、轻或中度中毒注意力、记忆力和判断力减退，出现欣快感、情绪不稳定、言语不清、辨距障碍、眼球震颤、共济失调和嗜睡。２、重度中毒昏迷、瞳孔缩小或正常，低氧血时瞳孔扩大，脑干、角膜、眼心及眼前庭反射对称性减低或消失，能诱发去皮层或去大脑强直状态；肌张力降低、深部腱反射降低或消失、胃肠蠕动功能减退或肠梗阻、血压降低或休克。病人常死于呼吸或循环衰竭。昏迷时间长时易合并肺炎和静脉血栓形成等。第六节镇静催眠药中毒镇静催眠药中毒临床表现第六节镇静催眠药中毒镇静催眠药中毒临床表现１、水合氯醛顿服水合氯醛10g以上可引起严重中毒。轻、中度中毒者表现嗜睡和共济失调；重度中毒者出现昏迷、呼吸和循环衰竭。水合氯醛中毒引起的心律失常和肝、肾衰竭与氯代烃类中毒时表现相似。２、格鲁米特轻中度中毒主要表现为动作失调和嗜睡；重度中毒发生昏迷可持续36～38h，也可长达100h；同时可出现呼吸抑制、低血压、休克和抗胆碱能综合征。３、甲丙氨酯轻度中毒不易与其他镇静催眠药中毒鉴别；重度者常出现中枢神经系统、呼吸抑制和严重低血压。甲丙氨酯耐受者，血药浓度不能完全反映临床状态。４、甲喹酮中毒时出现锥体系征，如肌张力增强、腱反射亢进、肌阵挛和抽搐等。甲喹酮中毒时对呼吸和心血管抑制作用较轻。第六节镇静催眠药中毒镇静催眠药中毒临床表现实验室和辅助检查１、药物浓度测定尿液药物定性测定有助于诊断。血、尿或分泌物中药物浓度与病情严重程度和预后无关。２、其他检查严重中毒患者需检查动脉血气、血糖、电解质和肝、肾功能等。第六节镇静催眠药中毒诊断和鉴别诊断１、诊断根据服药史、症状、体征和血药浓度测定进行诊断。２、鉴别诊断BZD中度一般症状较轻，出现深昏迷、严重低血压和呼吸抑制时应除外酒精、阿片类或三环类抗抑郁药等中毒。第六节镇静催眠药中毒治疗一、紧急处理对昏迷病人首先静脉注射葡萄糖溶液和纳络酮进行治疗性诊断。有呼吸衰竭者，进行气管内插管，保持气道通畅，吸氧，据情进行机械通气。低血压或休克患者首先纠正低血容量，静脉快速输注生理盐水1～2L，无效时，静脉输注多巴胺，初始2～5μg/(kg·min)或去甲肾上腺素2μg/min，维持收缩压在90mmHg以上。第六节镇静催眠药中毒二、促进毒物排出１、洗胃摄入巴比妥类1h内中毒者，应积极洗胃。胃排空延迟者，中毒数小时后仍可洗胃。２、活性炭活性炭能有效吸附消化道内镇静催眠药。反复多次应用能有效清除胃肠道药物，起到消化道透析作用。首次剂量1～2g/kg，2～4h可重复应用0.5～1.0g/kg，直至症状改善。第六节镇静催眠药中毒治疗治疗３、强化利尿巴比妥类为弱酸性物质，碱化尿液可促使长效巴比妥类离子化，减少肾小管重吸收，促使肾脏药物排泄。对短、中效巴比妥类中毒无效。强化利尿应在血容量恢复后进行。碳酸氢钠1～2mmol/kg静脉输注，继而5%葡萄糖溶液1000ml加入5%碳酸氢钠100～150ml，以200～300ml/h速度输注。维持尿量1～2ml/(kg·min)、尿液pH7～8和血液pH7.5～7.55。第六节镇静催眠药中毒４、透析和血液灌注长效巴比妥类中毒者血液透析效果好。非水溶性、血浆蛋白结合率高的巴比妥类或其他镇静药中毒者应用血液灌注疗效更好。血液透析和血液灌注能明显降低苯巴比妥半衰期、缩短昏迷时间和改善心血管功能。血流动力学不稳定、常规治疗效果不佳者选用透析或血液灌注。血液透析对BZD中毒无效。第六节镇静催眠药中毒治疗三、解毒药巴比妥类无特效解毒药。氟马西尼是相对特异的BZD受体竞争性拮抗药。其半衰期约57分钟重复给药。方法为：①单纯BZD中毒：氟马西尼0.2mg静脉注射30秒以上，通常有效治疗量为0.6～2.5mg。总量5mg无效时，应除外多种药物、其他中枢神经系统抑制药中毒、或器质性脑病；②混合药物中毒：氟马西尼总量2mg，无效者增至5mg；第六节镇静催眠药中毒治疗治疗③逆转BZD的镇静作用：氟马西尼0.2mg静脉注射15秒以上，每分钟重复，总量1mg。三环类抗抑郁药过量、长期应用BZD控制癫痫、颅内压增高和BZD过敏病人禁用氟马西尼；BZD中毒前同时应用下列药物（如可卡因、锂制剂、异烟肼、单胺氧化酶抑制药、环孢素、丙氧芬、安非拉酮和甲基黄嘌呤）、BZD心理依赖、癫痫和头部创伤接受BZD治疗时慎用氟马西尼。副作用包括惊厥、心律失常、诱发BZD撤退和使颅脑创伤患者颅内压升高。第六节镇静催眠药中毒第六节麻醉性镇痛药中毒阿片类药物常见的有阿片、吗啡、海洛因等，长期使用会产生依赖，一次性过量使用或频繁应用可引起中毒。二、麻醉性镇痛药中毒阿片的主要有效成分为吗啡（约10%），吗啡对中枢神经系统的毒性表现为既兴奋，又抑制的双重作用，但以抑制为主。吗啡首选抑制大脑皮层的高级中枢，以后涉及延髓，对延髓呼吸中枢有强大的选择性抑制作用。吗啡还使脊髓的兴奋性增强，提高胃肠道平滑肌及其括约肌张力，减