替罗非班在冠状动脉粥样硬化性心脏病治疗的中国专家共识(1)

替罗非班在冠状动脉粥样硬化性心脏病治疗的中国专家共识（2013年）心内五科刘晓明Page2前言血小板活化和聚集在动脉粥样硬化血栓形成的发病机制中起着关键作用，也是导致急性冠状动脉综合征（ACS）的直接原因。因此，抗血小板治疗贯穿冠心病治疗始终。目前，临床常用口服抗血小板药物均是在上游抑制血小板活化，而血小板膜蛋白（GP）Ⅱb/Ⅲa抑制剂（GPI）作用在血小板聚集的最后环节，是最强的抗血小板药物。作为一种非肽类小分子GPI，替罗非班在ACS极经皮介入治疗（PCI）的患者中积累了大量临床研究证据，并在我国临床中广泛应用。2Page3血小板的生理功能3纤维蛋白原激活的Gpllb/llla血小板脂核胶原Gpla/lla粘附vonWillebrandvonWillebrand因子/Gplb粘附凝血酶ADP5羟色胺血栓素A21324血小板4因子CD40配体thrombospondin组织生长因子β血小板粘附血小板释放、分泌血小板聚集血小板凝块Page4抗血小板药物分类及作用机理GPIIb/IIIaGPIIb/IIIa血小板5-羟色胺肾上腺素PAR凝血酶ADPTXA2胶原纤维蛋白原GPIIb/IIIa拮抗剂抵克力得氯吡格雷新型ADP阻滞剂阿司匹林腺苷ADPAMP前列环素潘生丁,西洛他唑摄取血小板活化途径与抗血小板药物沙雷格酯VorapaxarPage5一、作用机制GPIIb/IIIa受体由α(GPIIb)和β(GPIIIa)两个亚基以非共价键结合而成，70%随机分布在血小板膜表面，30%分布在与细胞膜相连的小管系统和胞浆α颗粒膜上。当血小板活化以后，所有GPIIb/IIIa受体都分布到细胞膜上。血小板受到激动剂（腺苷二磷酸、肾上腺素、胶原等）的刺激而活化后其受体构像发生改变，与纤维蛋白原及其他配体的亲和力增加，通过纤维蛋白原与血小板GPIIb/IIIa受体结合，使相邻血小板桥联在一起，这是血小板聚集的最后共同通路。阿昔单抗是第一个用于临床的GPI，但阿昔单抗具有免疫原性、不可逆性和非特异性。小分子GPI包括依替巴肽和替罗非班。5Page6二、药理学特性替罗非班是小分子非肽类酪氨酸衍生物，剂量依赖性的抑制GPIIb/IIIa受体介导的血小板聚集。替罗非班静脉给药后达峰时间小于30分钟，在人体血浆结合率约为65%。半衰期为1.5-2小时，通过肾脏（40-70%）和胆道清除。尿液和粪便中的替罗非班主要是原形药物。[5]停药后在4小时血小板功能恢复50%。肾功能不全的患者需调整剂量，肌酐清除率小于30ml/min的患者，替罗非班的半衰期延长3倍。此类患者出血风险明显增加，剂量应减半。Page7三、给药途径与剂量替罗非班常规为静脉内给药，也可以冠状动脉内给药，推荐使用方法如下：根据患者的出血风险和血栓负荷选择剂量。Page83.1静脉内给药PCI患者：建议起始推注剂量10-25ug/kg（3分钟内），(体重*1/5-体重*1/3)。维持滴注速率0.075-0.15ug/kg/min(体重*1/10-体重*1/5)，通常维持36小时，可适当延长。Page9非PCI患者：起始30分钟滴注速度0.4ug/kg/min(约体重*1/2)；维持滴注速率0.1ug/kg/min，(约体重*1/8)维持48-108小时。肾功能不全患者需调整剂量，肌酐清除率小于30ml/min的患者剂量减半。Page103.2冠状动脉内给药PCI中冠状动脉内推注替罗非班的推荐剂量：10-25ug/kg推注，可分次推注，此后静脉滴注0.075-0.15ug/kg/min，维持36小时或适当延长。研究提示替罗非班联合血栓抽吸治疗优于单用血栓抽吸，冠状动脉血流改善和心电图ST段降低更显著，但6个月终点事件没有差异。Page11四、禁忌症与慎用绝对禁忌症下列情况下谨慎使用过敏活动性内脏出血颅内出血史（30天内）颅内肿瘤颅内动静脉畸形或动脉瘤血小板减少症近期（1年内）具有临床意义的出血（胃肠道、泌尿生殖道）已知的凝血障碍、血小板异常或血小板减少病史血小板计数小于150,000/mm3卒中病史（1年内）1月内大型外科手术或严重外伤史近期硬膜外手术主动脉夹层严重未控制的血压（收缩压≧180mmHg和（或）舒张压≧110mmHg）急性心包炎（不包括STEMI的反应性心包炎）出血性视网膜病长期血液透析Page12五、辅助治疗需使用GPI的患者往往同时需抗凝治疗，包括PCI中和PCI后。目前，常用抗凝药物有普通肝素（UFH）、低分子量肝素（LWMH）和磺达肝癸钠。Page135.1PCI中抗凝治疗：建议替罗非班联合UFH剂量为50-70u/kg（约2000-5000U），将ACT调整到200–250s。可考虑静脉给予低分子肝素，如依诺肝素0.5ml/kg。不建议替罗非班与比伐卢定常规联合应用。Page145.2PCI后抗凝治疗：建议给予低分子肝素。采用股动脉穿刺的患者可考虑拔出鞘管前2小时停用普通肝素，拔出鞘管后给予治疗剂量LWMH。采用桡动脉穿刺的患者，可直接于术后2小时给予LMWH。可考虑持续给予治疗剂量的普通肝素泵入(50-60IU/kg)，监测APTT(50-70s)。Page15六、不良反应主要不良反应是出血，还可能出现的非出血性不良反应有恶心、发热、头痛、过敏反应等。临床中需严密监测血小板计数。Page166.1出血替罗非班导致的出血多为轻微出血，发生率约为10%，严重出血罕见（1%-2%），例如颅内出血、腹膜后出血、心包积血、肺出血和脊柱硬膜外出血等。GUSTOV研究中GPI并没有增加颅内出血发生率，RESTORE研究报道的颅内出血发生率为0.1%。当患者面临外科手术时，替罗非班停药后血小板功能很快恢复，不会增加围手术期出血发生率。对所有使用替罗非班的患者应评估出血风险，建议使用CRUSADE评分，对评分为高危的患者谨慎选择适应证和药物剂量。规范治疗可更大程度降低出血风险。Page17预估范围分数基线血细胞比容(%)3131-33.934-36.937-39.9≥4097320肌酐清除率(mL/min)≤1515-3030-6060-9090-1201203935281770心率(bpm)≤7071-8081-9091-100101-110111-120≥121013681011性别男性女性08心力衰竭体征是否07血管疾病病史(PAD或脑卒中病史)否是06糖尿病否是06收缩压(mmHg)≤9091-100101-120121-180181-200≥2011085135注:血管疾病病史指PAD或卒中病史Page18风险N最低分最高分出血率很低19,4861203.1%低12,54521305.5%中度11,53031408.6%高10,961415011.9%很高15,210519119.5%Page196.2血小板减少症血小板减少症的定义为：血小板计数小于10万/ul或较用药前下降50%以上。可能的机制为免疫反应，替罗非班诱导GPIIb/IIIa受体变形后针对新的暴露位点形成抗体。GPI类药物的发生率为0.5%-5.6%[10]。替罗非班临床研究报道的血小板减少症发生率为0.5%-2%，明显低于阿昔单抗。一般停药后，平均2.1天血小板计数可恢复Page206.3预防和处理建议充分评估患者的出血风险，建议采用CRUSADE评分。所有患者在给药前、负荷剂量后6小时常规检测血常规，包括血小板计数、血红蛋白和红细胞压积。此后，每天复查。如果发生轻微出血，可不必停药，临床严密观察并处理原发疾病和对症治疗。如发生消化道出血给予PPI。一旦发生严重出血和血栓性血小板减少症，停用GPI。如血小板计数低于1万/ul或发生严重出血时，输注血小板，补充纤维蛋白原，可选择输注新鲜血浆和冷沉淀。对于严重血小板减少症患者，停药后血小板计数持续不恢复时可输注免疫球蛋白。停药后仍需每天监测，直至血小板计数恢复正常范围。Page21七、替罗非斑的临床研究证据研究提示GPI能降低ACS和PCI患者的缺血事件。近期研究还评价了PCI上游给予替罗非班治疗的价值。以下对替罗非班在不同类型冠心病治疗的临床研究证据进行回顾。Page227.1ST段抬高心肌梗死在常规应用双联抗血小板治疗前，多项研究证实GPI（早期主要是阿昔单抗）在直接PCI的临床获益，近年国内外研究证实替罗非班有益[11，12]。11.Van’tHofAW,TenBergJ,HeestermansT,DillT,FunckRC,vanWerkumW,DambrinkJH,SuryapranataH,vanHouwelingenG,OttervangerJP,StellaP,GiannitsisE,HammC.Pre-hospitalinitiationoftirofibaninpatientswithST-elevationmyocardialinfarctionundergoingprimaryangioplasty(On-TIME2):amulticentre,double-blind,randomisedcontrolledtrial.Lancet2008;372:537–546.12.沈杰，张奇，张瑞岩，等.急诊冠状动脉支架术联合国产替罗非斑治疗急性ST段抬高性心肌梗死的临床疗效和安全性.中华心血管病杂志，2007，35（11）：1005-1009Page23治疗建议：STEMI接受直接PCI的患者无论是否置入支架，出现下列情况建议给予替罗非班：血栓负荷重、血流慢或者无复流或血栓性并发症，或没有接受足量有效双联抗血小板治疗的患者。如无禁忌证，拟行直接PCI的STEMI患者也可常规给予替罗非班。高危STEMI患者可在转运行直接PCI的上游给予替罗非班。对已给予双联抗血小板治疗并使用比伐卢定抗凝的患者不建议常规给予GPI。Page247.2不稳定性心绞痛和非ST段抬高心肌梗死（UA/NSTEMI）7.2.1保守治疗患者研究证实在保守治疗的ACS患者，与安慰剂比较使用GPI有益。治疗建议：早期保守治疗的UA/NSTEMI患者，尽管给予氯吡格雷、阿司匹林和抗凝治疗仍然有缺血症状复发，可在诊断性造影前给予替罗非班。Page257.2.2早期PCI治疗的患者治疗建议：早期介入治疗的UA/NSTEMI患者，如仅给予阿司匹林和抗凝治疗，建议在PCI前或PCI中选择替罗非班作为联合治疗。如果患者已接受双联抗血小板治疗，但存在下列高危因素，如肌钙蛋白阳性、糖尿病以及明显ST段下降，并且出血危险不高，可上游给予替罗非班。对于血栓低危而出血高危的患者，且已服用双联抗血小板治疗，不建议给予上游替罗非班。如果患者在PCI术前至少6小时已给予氯吡格雷600mg负荷，并且PCI术中选择比伐卢定抗凝，不建议常规使用替罗非斑。Page267.2.3给药时间的研究尽管，目前研究证据还不充分，对于血栓高危而出血风险低的患者仍可早期给药[30]。30.LiuT,XieY,ZhouYJ,etalEffectsofupsteamtirofibanversusdownstreamtirofibanonmyocardialdamageand180-dayclinicaloutcomesinhigh-riskacutecoronarysyndromespatientsundergoingpercutaneouscoronaryinterventions.ChinMedJ(Engl).2009Aug5;122(15):1732-7.Page277.3择期PCI患者治疗建议：某些高危患者行择期PCI可临时给予替罗非班，例如未经充分双联抗血小板治疗或造影中发现血栓。Page287.4冠状动脉内给药的研究证据Friedlan等[37]的荟萃分析纳入10项GPI研究，其中2项为替罗非班研究，结果提示冠状动脉内给药能提高P