胰岛素详解

胰岛素的临床应用何时起始胰岛素治疗特殊人群降糖药物选择胰岛素的应用选择中国起始胰岛素的特点起始晚，患者病程长，HbA1c水平高研究显示1，我国T2DM患者在2种或以上OADs疗效不佳而起始胰岛素治疗时的平均HbA1c水平为9.65%距指南推荐的起始胰岛素时机仍有较大差距，提示我国胰岛素起始较晚口服降糖药物疗效不佳的T2DM患者及时起始胰岛素治疗，可减少患者暴露在高血糖中的时间，从而减少糖尿病并发症发生风险纪立农等.中国糖尿病杂志2011;19(10):746-751.2010中国2型糖尿病防治指南：关于胰岛素起始治疗1型糖尿病患者在发病时就需要胰岛素治疗，而且需终身胰岛素替代治疗一般经过较大剂量多种口服药联合治疗后HbA1c仍大于7.0%时，就可以考虑启动胰岛素治疗对新发病且与1型糖尿病鉴别困难的消瘦的糖尿病患者，应该把胰岛素作为一线治疗药物在糖尿病病程中(包括新诊断的2型糖尿病患者)，出现无明显诱因的体重显著下降时，应该尽早使用胰岛素治疗中国2型糖尿病防治指南2010:p24.及时的起始胰岛素治疗可使更多的T2DM患者受益一项研究显示：4848名原先使用2种或以上OADs血糖控制不佳的T2DM患者，给予起始胰岛素治疗，16周后评价治疗效果纪立农等.中国糖尿病杂志2011;19(10):746-751.HbA1c(%)**血糖(mmol/L)**P0.001对于2型糖尿病患者而言，尽早启动胰岛素治疗的意义减轻胰岛B细胞的负荷尽快纠正高血糖状态迅速解除高糖毒性改善胰岛素抵抗保护甚至逆转残存B细胞功能成人2型糖尿病胰岛素临床应用中国专家共识.药品评价2012;9(1):42-44.亚裔人群更适合早期起始胰岛素治疗亚裔人群胰岛B细胞胰岛素分泌储备能力较西方白种人低糖脂毒性及氧化应激等对B细胞毒害作用更显著成人2型糖尿病胰岛素临床应用中国专家共识.药品评价2012;9(1):42-44.何时起始胰岛素治疗特殊人群降糖药物选择胰岛素的应用选择特殊人群选择OAD限制较多儿童、青少年1型糖尿病:一经诊断，需终身胰岛素治疗2型糖尿病:OADs的疗效和安全性都未在儿童进行过全面的评估，建议使用人胰岛素以保证儿童的正常发育孕妇、哺乳期妇女、准备怀孕人群避免使用OADs，饮食控制无效时，使用人胰岛素老年并发症及合并症多，胰岛素治疗适应症广，禁忌症少，更适合老年患者中国2型糖尿病防治指南2010:p47-53.OADs调节血糖间期长，不适合需在短期内控制血糖的患者围手术期术前空腹血糖水平应控制在7.8mmol/L以下，餐后血糖控制在10mmol/L以下，当OADs对血糖控制不佳时，需及时调整为胰岛素治疗，以便在患者尽快完成术前准备，接受手术治疗。合并感染严格控制血糖为首要措施，胰岛素治疗为首选中国2型糖尿病防治指南2010:p54-59.专家共识：以下情况不考虑口服药，应给予胰岛素治疗急性并发症或严重慢性并发症应激情况(感染、外伤、中等大小以上手术等)严重合并症，肝肾功能不全妊娠期间成人2型糖尿病胰岛素临床应用中国专家共识.药品评价2012;9(1):42-44.何时起始胰岛素治疗胰岛素的应用选择特殊人群降糖药物选择药用胰岛素的历史和种类胰岛素的发现者FrederickGrantBanting（1891~1941）外科医生历史上第一个接受胰岛素注射的患者14岁，男孩。1922年1月接受注射。生存到27岁。胰岛素的上市。世界糖尿病日——11月14日葡萄糖刺激的胰岛素分泌模式：双相分泌05100时间(分钟)第一时相第二时相胰岛素分泌基础分泌高葡萄糖浓度PolonskyKSetal.NEnglJMed1996;334:777时间06:0010:0014:0018:0022:0002:0006:00胰岛素分泌(pmol/min)8006004002000正常人胰岛素分泌模式基础和进餐时的胰岛素分泌模式时间10860789101112123456789A.M.P.M.7550250基础胰岛素基础血糖胰岛素(mu/L)血糖(mmol/L)餐后血糖餐时胰岛素分泌胰岛素的分子结构ProThrglyTyrPhePheGlyArgGluGlyValLeuTyrLeuAlaGluValLeuHisSerGlyCysLeuHisGlnAsnValPheB1A21B30A1AsnTyrAsnGluLeuGlnTyrLeuSerLieSerThrCysGlnGluValLieCysCysCysCysThrLys动物胰岛素（猪）短效、中效、长效人胰岛素（基因工程合成）短效、中效、长效胰岛素类似物赖脯胰岛素（优泌乐）门冬胰岛素（诺和锐）甘精胰岛素（来得时）地特胰岛素（Detemir）超短效速效类似物：Aspart，Lispro短效胰岛素可溶性胰岛素：Actrapid中效胰岛素锌或鱼精蛋白悬浊液，NPH长效胰岛素锌悬浊液：PZI类似物：甘精胰岛素Glargin地特胰岛素Detemir预混胰岛素：人预混胰岛素（30R、50R、70/30)预混胰岛素类似物(25、30、50）AspartB链28位氨基酸换为天门冬氨酸AspProAspThrglyTyrPhePheGlyArgGluGlyValLeuTyrLeuAlaGluValLeuHisSerGlyCysLeuHisGlnAsnValPheB1A21B28B30A1AsnTyrAsnGluLeuGlnTyrLeuSerLieSerThrCysGlnGluValLieCysCysCysCysThrLysLisproB链28、29位氨基酸交换位置ProThrglyTyrPhePheGlyArgGluGlyValLeuTyrLeuAlaGluValLeuHisSerGlyCysLeuHisGlnAsnValPheB1A21B28B30A1AsnTyrAsnGluLeuGlnTyrLeuSerLieSerThrCysGlnGluValLieCysCysCysCysThrLys迅速解离常规人胰岛素胰岛素类似物Aspart，Lispro峰值时间=80–120分峰值时间=40–50分毛细血管壁皮下组织速效胰岛素类似物的优点可获得较低的餐后1小时和2小时的血糖更好的降低HbA1c的效果低血糖发生较少更灵活的生活方式在胰岛素泵中使用，更有效。与人胰岛素相比类似物更加模拟生理（小时）30%30%NPH预混人胰岛素30/7030%精蛋白门冬胰岛素可溶性门冬胰岛素预混混悬液30%可溶性人胰岛素诺和锐®30全新预混胰岛素类似物—诺和锐®30更好模拟餐后胰岛素分泌，同时提供基础胰岛素诺和锐®3070%精蛋白门冬胰岛素——有效控制基础血糖30%门冬胰岛素——更好控制餐后血糖诺和锐®30与预混人胰岛素30R的作用时间比较30•不同比例的可溶性门冬胰岛素•以满足患者对于不同比例预混胰岛素的需求50%50%70%30%速效胰岛素门冬胰岛素中效鱼精蛋白门冬胰岛素预混混悬物为了满足患者对于不同比例预混胰岛素的需求：诺和锐®30,诺和锐®50的产生诺和锐®30和诺和锐®50产品说明书.指南已充分认可预混胰岛素类似物的临床优势更好控制餐后血糖，同时低血糖风险更低随门冬胰岛素比例的增加，早期血清门冬胰岛素峰浓度升高*组间门冬胰岛素最高浓度(Cmax)：p0.01诺和锐®30诺和锐®50诺和锐®门冬胰岛素浓度(mU/L)AUC#*020406080100120160180200140时间(h)0481216202428#诺和锐®50vs.诺和锐®30：p0.01Heiseetal.DiabetesTechnolTher.2008;10:479–85.相比人胰岛素50R，诺和锐®50起效更快、峰浓度回落更迅速胰岛素人胰岛素50R诺和锐®50起效时间30min10-20min最大浓度时间2-8h1-4h持续时间可达24h可达24h诺和锐®50人胰岛素50RNamYooKim,11岁,韩国“Oneday,friendscametoourhouseandmymotherboughtuspizza.BeforeIeatpizza,Ineedtogetaninjectionofinsulin.AllmyfriendswaitedformeuntilIcouldstarttoeatwiththem.Ihopethatoneday,IcaneateverythingIwantto;whenIwantto!”诺和诺德糖尿病小朋友绘画大赛获奖作品诺和锐®50可紧邻餐前注射，灵活方便注射后无需等待30分钟诺和锐®50产品说明书.中效人胰岛素（NPH）的缺陷为结晶体，注射前需要重悬，吸收不稳定有峰值，注射后5~7小时，易发生低血糖不能覆盖24小时长效胰岛素类似物–甘精胰岛素在人胰岛素B31-B32-增加了2个精氨酸，A21位由甘氨酸替代天门冬氨酸甘精胰岛素缓慢释放的机制酸性溶液(pH4.0)皮下(pH7.4)注射后沉淀析出六聚体缓慢释放作用时间持久ClearSolutionpH4pH7.4PrecipitationDissolutionCapillaryMembraneInsulininBloodHexamersDimersMonomers10-3M10-5M10-8M诺和平®的分子结构地特胰岛素去掉了B30的苏氨酸，在B29的赖氨酸上连接了酰化的十四烷酸ThrglyTyrPhePheGlyArgGluGlyValLeuTyrLeuAlaGluValLeuHisSerGlyCysLeuHisGlnAsnValPheB1A21B29A1AspTyrAsnGluLeuGlnTyrLeuSerIleSerThrCysGlnGluValIleCysCysCysCysB28LysProProLysB30Thrdes-threonineB30myristilated=detemirKarsholm&Ludvigsen.Receptor1995;5:1-8.Capillarymembrane6聚体的稳定性双6聚体的形成白蛋白的结合稀释Capillaryblood皮下组织中性澄清液PH=7.42聚体10–5M6聚体10–3M单体10–8M诺和平®在血液中血浆白蛋白结合38诺和平®的作用机制诺和平®延迟作用的位点不再延迟与受体结合主要的延迟作用增加自我聚合皮下组织血液循环组织间液次要的延迟作用与白蛋白可逆性结合缓冲吸收的差异长效胰岛素的用法与剂量调整诺和平®剂量调整诺和平说明书什么是理想基础胰岛素？作用时间长，一天一次注射理想的空腹血糖控制变异性低，血糖波动小低血糖风险小能够减少体重增加胰岛素分类小结速效胰岛素类似物门冬胰岛素、赖脯胰岛素短效人胰岛素诺和灵®R、优泌林R、重和林R餐时胰岛素基础胰岛素长效胰岛素类似物地特胰岛素、甘精胰岛素中效人胰岛素诺和灵®N、优泌林N、重和林N预混胰岛素胰岛素类似物门冬30、50，赖脯胰岛素25、50预混人胰岛素诺和灵®30R、优泌林70/30、诺和灵®50R重和林30M胰岛素的治疗方案模拟生理性胰岛素基础-餐时分泌模式根据不同患者制定个体化方案控制血糖在理想范围糖尿病胰岛素治疗的策略口服药+基础胰岛素治疗方案睡前注射基础胰岛素能够减少夜间肝糖原的产生和降低空腹血糖；口服药控制餐后血糖4:0025507516:0020:0024:004:00午餐晚餐胰岛素水平µU/ml8:0012:008:00时间基础胰岛素口服药口服药口服药早餐基础胰岛素治疗方案基础胰岛素双胍类格列奈类/磺脲类α-糖苷酶抑制剂4:0025507516:0020:0024:004:00胰岛素水平µU/ml8:0012:008:00时间预混胰岛素预混胰岛素生理胰岛素分泌预混胰岛素药代模拟曲线短效/速效成分中效成分早餐午餐晚餐一种胰岛素可同时提供基础和餐时胰岛素，全面控制血糖，减少注射次数，平衡疗效与方便性预混胰岛素2次/日的治疗方案饮食、运动和口服降糖药治疗的基础上，HbA1c较高的T