CRPC诊疗进展

CRPC的药物治疗新进展CastrationResistantProstateCancer目录:1237药物治疗进展机制定义37AIPC→HRPC→CRPC演变原因AIPC（雄激素非依赖性前列腺癌）：病人接受一线药物和手术去势治疗后，出现PSA增高。HRPC（激素抵抗型前列腺癌）：病人对任何内分泌治疗都失效。CRPC（去势抵抗性前列腺癌）：近几年发现，即使进入激素抵抗阶段，通过采用新的内分泌治疗药物，亦有效。以前，我们只关注降低血液循环中血清睾酮的雄性激素水平，但前列腺癌肿瘤细胞仍然能分泌雄性激素，从而促进肿瘤细胞的生长。因此，阻断这一雄性激素分泌途径，就能达到内分泌治疗的目的。CRPC定义:血清睾酮达去势水平（50ng/dl或1.7nmol/L）；间隔1周，连续3次PSA上升，上升幅度超过最低值50%，同时PSA2ng/ml；氟他胺抗雄撤退治疗至少4周或比卡鲁胺抗雄撤退治疗至少6周；在持续内分泌序贯治疗的情况下，PSA仍出现进展。CRPC:睾丸外来源的雄激素生物合成内分泌来源内分泌来源自分泌/胞内分泌来源雄激素剥夺治疗前列腺肿瘤组织雄激素的生物合成发生在睾丸、肾上腺以及前列腺肿瘤体内部去势治疗降低前列腺组织中70-75%睾酮水平80-90%DHT水平CRPC治疗策略对于激素敏感性晚期前列腺癌，不管是骨转移还是内脏转移的患者，去势内分泌治疗（ADT）都是其标准治疗，但预后并不理想。2004年FDA批准多西他赛用于CRPC的化疗，取得了一定的疗效，但治疗手段单一以及多西他赛失败后缺乏有效的后续治疗手段，一直是CRPC患者治疗上面临的困难。Advancedprostatecancer:inthe2000s局部治疗PSA复发(ADT)转移性去势抵抗前列腺癌去势抵抗,M0转移性激素敏感前列腺癌多西他赛唑来磷酸盐ADT1234567靶向治疗同位素治疗免疫治疗内分泌治疗43567444化学治疗34567内分泌治疗新药成“主力军”67444醋酸阿比特龙（abiraterone）一种强效的口服的雄激素抑制剂，通过抑制雄激素合成中的关键酶-CYP17而降低血及前列腺癌组织中的睾酮水平，可以使CRPC患者体内的睾酮水平（去势水平）进一步下降至不可检测的水平。2010年发布的一项Ⅲ期临床研究（COU-AA-301）：阿比特龙联合泼尼松的PSA进展时间和总生存时间分别为8.5和15.8个月，显著优于安慰剂组的6.6和11.2个月，且耐受性良好。首次揭示了二线内分泌治疗可延长CRPC患者总生存的价值。FDA快速批准了阿比特龙作为CRPC在多西他赛化疗失败后的二线治疗。COU-AA-302研究：CRPC患者的一线治疗。治疗组与对照组PSA进展时间分别为11.1和5.6个月，无进展生存时间分别为16.5和18.3个月（P0.001），安慰剂组中位生存时间27.2个月，阿比特龙组尚未达到（P＝0.01），2012年美国FDA批准阿比特龙用于未经化疗的CRPC的一线治疗。2013年NCCN前列腺癌指南中推荐阿比特龙可用于CRPC的一线或作为多西他赛失败后的二线内分泌治疗。恩杂鲁胺（enzalutamide，MDV3100）一种新型强效的雄激素受体阻滞剂，阻断雄激素与受体结合、抑制雄激素受体核转位及抑制雄激素受体的共刺激因子来阻断雄激素受体的信号通路。一项名为AFFIRM的Ⅲ期临床试验（入组多西他赛失败的CRPC患者），结果：恩杂鲁胺组的OS（18.4个月vs13.6个月，P0.001）、PSA进展时间（8.3个月vs3.0个月，P0.001）、PSA缓解率（54%vs2%，P0.001）和ORR（29%vs4%，P0.001）显著优于安慰剂组。2012年8月美国FDA批准其用于治疗多西他赛失败的CRPC治疗。2014年发表在新英格兰医学杂志上的一项名为PREVAIL的Ⅲ期临床试验，结果：12个月时的恩杂鲁胺治疗组的PFS的几率（65%vs14%，P0.001）、估计总生存（32.4个月vs30.2个月，P0.001）优于安慰剂组。2014年NCCN前列腺癌指南中推荐恩杂鲁胺可用于CRPC的一线或作为多西他赛失败后的二线内分泌治疗。34567免疫治疗首获成功67444前列腺癌疫苗（SipuIeucel-T）将提取的前列腺癌患者自身的抗原呈递细胞（APC）与前列腺特异抗原（前列腺酸性磷酸酶，PAP）和粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）组成的融合蛋白（PA2024）在体外共同培养，再经过浓缩提炼而成。IMPACT研究：sipuleucel-T治疗组与安慰剂组中位生存期分别为25.8个月与21.7个月，生存期延长了4.1个月（P=0.017），患者的死亡危险相对下降了22%。2010年4月美国FDA批准了将Sipuleucel-T用于治疗CRPC，而且推荐在化疗之前应用。是第一个肿瘤治疗性疫苗。PROSTVAC以痘病毒作为载体，含有前列腺癌特异性抗原的编码序列和3种共刺激因子，分别为B7.1、ICAM-1和LFA-3，能够提高机体特异性抗前列腺癌免疫反应。Ⅱ期临床研究的结果显示，PROSTVAC对CRPC具有高度的抗肿瘤活性，虽然对PSA的缓解率和PFS与安慰剂比较无明显差异，但生存期延长了8.5个月（25.1个月对16.6个月，P=0.0061）。目前已经启动了一项国际多中心随机Ⅲ期研究，以评价PROSTVAC单用或联合GM-CSF治疗转移性去势抵抗前列腺癌的治疗价值。伊匹单抗（ipilimumab）今年公布了CTLA-4单抗伊匹单抗（ipilimumab）治疗CRPC的CA184-043研究。结果显示：与对照组相比，ipilimumab治疗组的PFS期获得延长（4.0个月对3.1个月，P＜0.0001）。研究的主要终点OS期在两组中分别为11.2个月与10.0个月，虽然结果有利于ipilimumab，但是并未获得显著性差异（P=0.053，HR=0.85）。ipilimumab治疗未接受多西他赛化疗的转移性CRPC的Ⅲ期临床研究尚在进行中。PD-1/PD-L1抗体，仅有少量的Ⅰ期临床研究，仍期待相关的进一步临床研究的结果。34567同位素治疗骨转移患者初见成效67444放射性核素223镭是一种半衰期为11.4天的核素，释放的α粒子可导致DNA的损伤，镭与钙离子具有类似的骨骼沉积特点。2008年的一项Ⅲ期临床试验ALSYMPCA结果显示：氯化镭-223的中位生存期时间为14.9个月，而安慰剂组为11.3个月，接受氯化镭-223组的死亡风险减少30%。FDA于2013年5月批准氯化镭-223治疗无内脏转移的骨转移性CRPC，是首个能延长CRPC伴骨转移OS的核素制剂。地诺单抗是抑制RANKL的人源化单克隆抗体，具有高选择性，能抑制破骨细胞的形成、功能及存活，从而抑制破骨细胞介导的骨破坏。在延迟或阻止首次骨相关事件发生的时间上，比唑来膦酸显示出明显优势，首次发生骨相关事件的中位时间分别20.7个月与17.1个月（P=0.0002），NCCN指南中地诺单抗与唑来膦酸均被推荐用于CRPC伴有骨转移的治疗。34567靶向治疗曙光显现67444卡博替尼（cabozantinib）是针对MET和VEGFR-2的口服多靶点酪氨酸激酶抑制剂。Ⅱ期临床试验的结果，显示出对CRPC高度的抗肿瘤活性，引起了广泛的关注。2012.6开展了Ⅲ期临床研究（COMET-1）。2014年9月初步结果公布，虽然PFS达到了统计学差异，中位PFS分别为5.5个月与2.8个月（P0.0001，HR=0.50)，但中位OS分别为11.0个月与9.8个月（P=0.212，HR=0.9），未达到统计学显著性差异。因此，卡博替尼应用于晚期前列腺癌的治疗是失败的命运。Tasquinimod（他喹莫德）是一种口服的免疫调节剂，具有抗血管生成和抑制肿瘤转移的作用。Ⅱ期结果：与安慰剂相比，PFS延长了4.3个月（7.6个月与3.3个月，P=0.0042），OS延长了3个月（34.2个月与30.2个月）。Ⅲ期研究正在进行之中，结果拭目以待。34567化疗领域新进展67444多西他赛2周治疗新方案就化疗药物而言，多西他赛仍是首选。多西他赛3周方案虽OS显著获益，但老年患者毒性较重。一项Ⅲ期研究对比了3周方案（75mg/m2）和2周方案（50mg/m2）。结果表明，2周方案与3周方案：TTF时间分别为5.6个月和4.9个月（P＝0.014），2周方案疗效优于3周方案；不良事件上2周方案显著低于3周方案，耐受性更好。因此推荐CRPC患者采用多西他赛2周方案（50mg/m2）。卡巴他赛（Cabazitaxel）新一代半合成的紫杉烷类药物一项三期研究（TROPIC）结果显示：卡巴他赛组对比米托蒽醌组PSA缓解率：39.2%、17.8%；中位PFS：2.8个月、1.4月；中位OS：15.1个月、12.7个月；卡巴他赛治疗组死亡风险降低30%。对多西他赛化疗失败的CRPC有效，其疗效优于米托蒽醌，于2010年6月获得美国FDA的批准用于多西他赛后疾病进展的mCRPC患者。目前mCRPC治疗汇总研究治疗方式和患者数患者特征存活时间（月）FDA批准TROPIC卡巴他赛+泼尼松（n=378）vs.米托蒽醌+泼尼松（n=337)CRPC,化疗后15.1vs.12.72010.6COU-AA-301醋酸阿比特龙+泼尼松(n=797)vs.安慰剂+泼尼松（n=398）CRPC,化疗后15.8vs.11.22011.4.28AFFIRMMDV3100（n=800）vs.安慰剂（n=399）CRPC,化疗后18.4vs.13.62012.9ALSYMPCARadium-223（n=614）vs安慰剂（n=307）CRPC,化疗后或不适用多西他赛14.9vs11.32013.5.15TAX327多西他赛+泼尼松间隔3周（n=335）间隔1周（n=334）米托蒽醌+泼尼松（n=337）CRPC，化疗前18.9vs.16.52010.8COU-AA-302醋酸阿比特龙+泼尼松（n=546）vs.安慰剂+泼尼松（n=542）CRPC，化疗前，无症状或轻度症状35.3vs.30.12012.12.10IMPACTSipuleucel-T(n=341)vs.安慰剂（n171）CRPC，化疗前，无症状或轻度症状25.8vs.21.72010.4.29Advancedprostatecancer:2012-2013局部治疗PSA复发(ADT)转移性去势抵抗前列腺癌去势抵抗,M0转移性激素敏感前列腺癌多西他赛唑来磷酸盐卡巴他赛狄诺塞麦阿比特龙阿比特龙恩杂鲁胺镭223卡博替尼继续ADTADT小结与展望随着CRPC的治疗手段的丰富，促使我们思考如何优化CRPC的治疗策略。生存有益且耐受性良好的治疗手段应作为首选，最佳治疗顺序有待进一步研究证实，合理序贯应用这些新的治疗手段，为CRPC患者带来最大的生存获益。